Proteinuria

La proteinuria è l'escrezione di proteine nelle urine che supera i valori normali (30-50 mg/giorno), solitamente segno di danno renale.

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Le cause proteinuria

In presenza di leucocituria pronunciata e soprattutto di ematuria, una reazione qualitativa positiva per le proteine nelle urine è dovuta alla degradazione degli elementi cellulari durante la permanenza prolungata dell'urina; in questa situazione, una proteinuria superiore a 0,3 g/die è considerata patologica.

I test delle proteine precipitate danno risultati falsi positivi in presenza di mezzi di contrasto contenenti iodio, grandi quantità di antibiotici (penicilline o cefalosporine) e metaboliti sulfonamidici nelle urine.

Nelle fasi precoci di sviluppo della maggior parte delle nefropatie, le proteine plasmatiche a basso peso molecolare (albumina, ceruloplasmina, transferrina, ecc.) penetrano prevalentemente nelle urine. Tuttavia, è possibile rilevare proteine ad alto peso molecolare (alfa2-macroglobulina, γ-globulina), più tipiche di gravi danni renali con proteinuria "elevata".

La proteinuria selettiva include proteine a basso peso molecolare, non superiore a 65.000 kDa, principalmente albumina. La proteinuria non selettiva è caratterizzata da un aumento della clearance delle proteine a medio e alto peso molecolare: α _-2 -macroglobulina, β-lipoproteine e γ-globulina predominano nella composizione proteica urinaria. Oltre alle proteine plasmatiche, nelle urine si riscontrano proteine di origine renale, come l'uroproteina di Tamm-Horsfall, secreta dall'epitelio dei tubuli contorti.

La proteinuria glomerulare è causata da un'aumentata filtrazione delle proteine plasmatiche attraverso i capillari glomerulari. Questa dipende dallo stato strutturale e funzionale della parete capillare glomerulare, dalle proprietà delle molecole proteiche, dalla pressione e dalla velocità del flusso sanguigno, che determinano il flusso sanguigno a cellule squamose (SCF). La proteinuria glomerulare è un segno inevitabile della maggior parte delle patologie renali.

La parete dei capillari glomerulari è costituita da cellule endoteliali (con aperture arrotondate tra loro), una membrana basale a tre strati - un gel idratato - e cellule epiteliali (podociti) con un plesso di processi peduncolati. Grazie alla sua struttura complessa, la parete dei capillari glomerulari può "filtrare" le molecole plasmatiche dai capillari nello spazio della capsula glomerulare, e questa funzione di "setaccio molecolare" dipende in larga misura dalla pressione e dalla velocità del flusso sanguigno nei capillari.

In condizioni patologiche, le dimensioni dei "pori" aumentano, i depositi di immunocomplessi causano alterazioni locali nella parete capillare, aumentandone la permeabilità alle macromolecole. Oltre alle dimensioni dei "pori" glomerulari, anche i fattori elettrostatici sono importanti. La membrana basale glomerulare è caricata negativamente; anche i processi peduncolati dei podociti hanno una carica negativa. In condizioni normali, la carica negativa del filtro glomerulare respinge gli anioni, ovvero le molecole a carica negativa (comprese le molecole di albumina). La variazione di carica promuove la filtrazione dell'albumina. Si presume che la fusione dei processi peduncolati sia l'equivalente morfologico di una variazione di carica.

La proteinuria tubulare è causata dall'incapacità dei tubuli prossimali di riassorbire le proteine plasmatiche a basso peso molecolare filtrate nei glomeruli normali. La proteinuria raramente supera i 2 g/die; le proteine escrete sono rappresentate dall'albumina, nonché da frazioni a peso molecolare ancora inferiore (lisozima, β2 microglobulina, ribonucleasi, catene leggere libere delle immunoglobuline), assenti negli individui sani e nella proteinuria glomerulare a causa del riassorbimento al 100% da parte dell'epitelio dei tubuli contorti. Una caratteristica della proteinuria tubulare è la predominanza della β2 microglobulina sull'albumina, nonché l'assenza di proteine ad alto peso molecolare. La proteinuria tubulare si osserva in caso di danno ai tubuli renali e all'interstizio: nefrite tubulointerstiziale, pielonefrite, rene potassio-penico, necrosi tubulare acuta, rigetto cronico di trapianto renale. La proteinuria tubulare è caratteristica anche di molte tubulopatie congenite e acquisite, in particolare della sindrome di Fanconi.

La proteinuria da "overflow" si sviluppa con un aumento della concentrazione di proteine a basso peso molecolare (catene leggere delle immunoglobuline, emoglobina, mioglobina) nel plasma sanguigno. In questo caso, queste proteine vengono filtrate dai glomeruli non modificati in quantità superiori alla capacità di riassorbimento dei tubuli. Questo è il meccanismo della proteinuria nel mieloma multiplo (proteinuria di Bence-Jones) e in altre discrasie plasmacellulari, così come nella mioglobinuria.

Si distingue la cosiddetta proteinuria funzionale. I meccanismi di sviluppo e il significato clinico della maggior parte delle sue varianti sono sconosciuti.

• La proteinuria ortostatica si verifica durante la stazione eretta prolungata o durante la deambulazione ("proteinuria en marche") e scompare rapidamente in posizione orizzontale. La quantità di proteine escrete nelle urine non supera 1 g/die. La proteinuria ortostatica è glomerulare e non selettiva e, secondo studi prospettici a lungo termine, è sempre benigna. Quando isolata, non vi sono altri segni di danno renale (alterazioni del sedimento urinario, aumento della pressione arteriosa). Si osserva più spesso nell'adolescenza (13-20 anni) e scompare nella metà delle persone 5-10 anni dopo la sua insorgenza. Tipicamente, non si riscontrano proteine nei test delle urine effettuati immediatamente dopo che il paziente è stato in posizione orizzontale (anche al mattino prima di alzarsi dal letto).
• Anche la proteinuria da tensione, riscontrata dopo un intenso sforzo fisico in almeno il 20% degli individui sani, inclusi gli atleti, è apparentemente benigna. In base al meccanismo con cui si manifesta, è considerata tubulare, causata dalla ridistribuzione del flusso ematico intrarenale e dalla relativa ischemia dei tubuli prossimali.
• In caso di febbre con temperatura corporea di 39-41 °C, soprattutto nei bambini, negli anziani e nelle persone anziane, si riscontra la cosiddetta proteinuria febbrile. Si tratta di una condizione glomerulare, i cui meccanismi di sviluppo sono sconosciuti. La presenza di proteinuria in un paziente con febbre a volte indica anche un danno renale; ciò è evidenziato dalla contemporanea presenza di alterazioni del sedimento urinario (leucocituria, ematuria), da elevati valori di escrezione proteica nelle urine, soprattutto di tipo nefrotico, e da ipertensione arteriosa.

Una proteinuria superiore a 3 g/giorno è un segno chiave della sindrome nefrosica.

Proteinuria e progressione della nefropatia cronica

L'importanza della proteinuria come marcatore della progressione del danno renale è determinata in larga parte dai meccanismi di azione tossica dei singoli componenti dell'ultrafiltrato proteico sulle cellule epiteliali dei tubuli prossimali e su altre strutture del tubulointerstizio renale.

Componenti dell'ultrafiltrato proteico che hanno effetti nefrotossici

Proteina	Meccanismo d'azione
Albume	Aumento dell'espressione delle chemiochine proinfiammatorie (proteina chemioattrattiva dei monociti di tipo 1, RANTES*) Effetto tossico sulle cellule epiteliali tubulari prossimali (sovraccarico e rottura dei lisosomi con rilascio di enzimi citotossici) Induzione della sintesi di molecole vasocostrittrici, aggravando l'ipossia delle strutture tubulointerstiziali Attivazione dell'apoptosi delle cellule epiteliali tubulari prossimali
Transferrina	Induzione della sintesi dei componenti del complemento da parte delle cellule epiteliali tubulari prossimali Aumento dell'espressione delle chemiochine proinfiammatorie Formazione di radicali reattivi dell'ossigeno
Componenti del complemento	Formazione di MAC** citotossico (C5b-C9)

• * RANTES (Regolato tramite attivazione, espresso e secreto dai linfociti T normali) - sostanza attivata espressa e secreta dai linfociti T normali.
• **MAC - complesso di attacco alla membrana.

Molti mesangiociti e cellule muscolari lisce vascolari subiscono cambiamenti simili, a indicare l'acquisizione delle principali proprietà di un macrofago. I monociti provenienti dal sangue migrano attivamente nel tubulointerstizio renale, trasformandosi anch'essi in macrofagi. Le proteine plasmatiche inducono processi di infiammazione e fibrosi tubulointerstiziale, chiamati rimodellamento proteinurico del tubulointerstizio.

La gravità del rimodellamento proteinurico del tubulointerstizio è uno dei principali fattori che determinano la velocità di progressione dell'insufficienza renale nella nefropatia cronica. La dipendenza dell'aumento della concentrazione sierica di creatinina dall'entità della proteinuria e dalla prevalenza della fibrosi tubulointerstiziale è stata ripetutamente dimostrata per varie forme di glomerulonefrite cronica e amiloidosi renale.

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Sintomi proteinuria

La proteinuria è solitamente un segno di malattia renale. Anche una proteinuria elevata ("elevata") è considerata un indicatore della gravità e dell'attività del danno renale.

Forme

In base al contenuto di determinate proteine nel plasma e nelle urine, si distinguono convenzionalmente i seguenti tipi di proteinuria:

• selettivo;
• non selettivo.

Per localizzazione:

• glomerulare;
• canalicolare.

Per eziologia:

• proteinuria "da traboccamento";
• proteinuria funzionale:
  • ortostatico;
  • idiopatico;
  • proteinuria tensiva;
  • proteinuria febbrile.

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Diagnostica proteinuria

Diagnostica di laboratorio della proteinuria

Nella determinazione quantitativa del tasso di escrezione urinaria delle proteine in un intervallo di valori non superiori a 1 g/giorno, il metodo del pirogallolo presenta vantaggi in termini di sensibilità rispetto al più comune metodo solfosalicilico.

I tipi di proteinuria vengono differenziati determinando le singole frazioni proteiche nelle urine mediante metodi biochimici e immunoistochimici.

La proteinuria ortostatica è confermata dai risultati di un esame specifico: l'urina viene raccolta al mattino prima di alzarsi dal letto, poi dopo essere rimasti in posizione eretta (preferibilmente dopo aver camminato con iperlordosi) per 1-2 ore. Un aumento dell'escrezione di proteine con l'urina solo nella seconda porzione conferma la proteinuria ortostatica.

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Diagnosi differenziale

L'escrezione di proteine nelle urine raggiunge valori significativi (superiori a 3 g/die) nella glomerulonefrite cronica e, meno comunemente, acuta, nella glomerulonefrite nelle malattie sistemiche (lupus eritematoso sistemico, porpora di Henoch-Schonlein), nel danno renale nell'endocardite infettiva subacuta e nella paraproteinemia (mieloma multiplo, crioglobulinemia mista), nella trombosi della vena renale e anche nella nefropatia diabetica.

Una proteinuria moderata, compresa una “traccia” (inferiore a 1 g/die), si riscontra non solo nei pazienti con glomerulonefrite cronica, morbo di Bright o nel contesto di malattie sistemiche, ma anche nelle nefropatie vascolari, tra cui il danno renale nell'ipertensione arteriosa essenziale, nella poliarterite nodulare e nella stenosi aterosclerotica delle arterie renali (malattia renale ischemica).

Importanti sono le alterazioni del sedimento urinario e della funzione renale che accompagnano la proteinuria. Nella maggior parte delle nefropatie croniche, la proteinuria è solitamente associata a eritrocituria. La proteinuria isolata, spesso nefrosica, è caratteristica della trombosi venosa renale e, in particolare, dell'amiloidosi renale. La conservazione di una significativa escrezione di proteine nelle urine con deterioramento persistente o in rapido aumento della funzione renale è caratteristica dell'amiloidosi renale, così come della nefropatia diabetica.

La presenza di microalbuminuria nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 e 2 con ipertensione arteriosa essenziale indica in modo affidabile lo sviluppo di danni renali.

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Trattamento proteinuria

Il trattamento della proteinuria si basa sulla gravità dell'effetto nefroprotettivo della maggior parte dei farmaci (ACE inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina II, statine, bloccanti dei canali del calcio), dovuto al loro effetto antiproteinurico.

L’impatto sul rimodellamento proteinurico del tubulointerstizio è uno dei modi più efficaci per rallentare la progressione dell’insufficienza renale cronica (“strategia nefroprotettiva”).

Previsione

La dinamica dell'escrezione proteica con le urine è importante nella prescrizione di una terapia patogenetica. Una riduzione relativamente rapida della proteinuria è considerata un segno prognostico favorevole.

Una diagnosi e un trattamento tempestivi della proteinuria consentono nella maggior parte dei casi di prevenire o almeno di ridurre la velocità di progressione della maggior parte delle nefropatie croniche.

La microalbuminuria è considerata un marcatore di disfunzione endoteliale generalizzata, che indica un significativo peggioramento non solo della prognosi renale, ma anche un aumento del rischio di complicazioni cardiovascolari, anche in soggetti che non soffrono di disturbi del metabolismo dei carboidrati (vedere " Esame clinico delle urine ").

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