Glomerulosclerosi focale segmentale

La glomerulosclerosi focale segmentale è una variante molto rara di glomerulonefrite, osservata nel 5-10% dei pazienti adulti con glomerulonefrite cronica (negli ultimi 20 anni - nel 6%).

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Le cause glomerulosclerosi focale segmentale.

Come per le alterazioni glomerulari minime, nella glomerulosclerosi focale segmentale la patologia principale è il danno alle cellule epiteliali (podociti), rilevabile solo alla microscopia elettronica, e viene discusso un possibile ruolo degli stessi fattori responsabili sia della permeabilità vascolare che della "podocitosi". Tuttavia, nella glomerulosclerosi focale segmentale, le alterazioni podocitarie incapaci di replicarsi portano gradualmente allo sviluppo di sclerosi. Il possibile ruolo di un fattore patologico circolante è supportato dalla descrizione di una donna con glomerulosclerosi focale segmentale steroido-resistente che ha dato alla luce due bambini con proteinuria e ipoalbuminemia: in entrambi i bambini, la proteinuria e la sindrome nefrosica sono scomparse, rispettivamente, 2 e 3 settimane dopo la nascita.

Nonostante le moderate alterazioni morfologiche, il decorso della malattia è progressivo e le remissioni complete sono rare. La prognosi è grave, soprattutto nella sindrome nefrosica; questa è una delle varianti più sfavorevoli di glomerulonefrite, che raramente risponde alla terapia immunosoppressiva attiva. Le remissioni spontanee sono estremamente rare. Negli adulti, la sopravvivenza a 5 anni è del 70-73%.

Se in generale si tratta di una variante molto rara di nefrite negli adulti, tra i pazienti con insufficienza renale terminale la sua percentuale aumenta significativamente. Pertanto, secondo l'USRDS (registro dei pazienti con insufficienza renale terminale negli Stati Uniti), pubblicato nel 1998, su 12.970 pazienti con una forma morfologica nota di glomerulonefrite sottoposti a terapia sostitutiva renale nel periodo 1992-1996, 6.497 (50%) presentavano glomerulosclerosi focale segmentale.

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Sintomi glomerulosclerosi focale segmentale.

I sintomi della glomerulosclerosi focale segmentale sono caratterizzati da sindrome nefrosica (67% dei casi) o proteinuria persistente, nella maggior parte dei pazienti associata a ematuria (anche se la macroematuria è rara), nella metà dei casi a ipertensione arteriosa.

Si osserva nel 15-20% dei pazienti con sindrome nefrosica, più spesso nei bambini, nei quali la glomerulosclerosi focale segmentale è la causa più comune di sindrome nefrosica resistente agli steroidi.

Morfologicamente è caratterizzata da glomerulosclerosi segmentale (singoli segmenti dei glomeruli diventano sclerotici) di una parte dei glomeruli (cambiamenti focali); i restanti glomeruli sono intatti all'insorgenza della malattia.

L'esame immunoistochimico rivela la presenza di IgM. Spesso questo tipo di alterazioni morfologiche è difficile da distinguere dalle "alterazioni minime" del glomerulo; la possibilità di una transizione da "alterazioni minime" a glomerulosclerosi focale segmentale (GSFS) è oggetto di discussione. Esiste un'opinione, non condivisa da tutti gli autori, che si tratti di varianti di diversa gravità o di stadi diversi della stessa malattia, accomunate dal termine "sindrome nefrosica idiopatica".

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Trattamento glomerulosclerosi focale segmentale.

I pazienti con glomerulosclerosi focale segmentale senza sindrome nefrosica con quadro clinico di nefrite latente o ipertensiva hanno una prognosi relativamente favorevole (sopravvivenza renale a 10 anni >80%). La terapia immunosoppressiva attiva non è solitamente indicata per questi pazienti (tranne nei casi in cui l'aumento dell'attività si manifesta con altri segni - sindrome nefritica acuta). Nella glomerulosclerosi focale segmentale senza sindrome nefrosica, sono indicati i farmaci antipertensivi, principalmente gli ACE inibitori, che hanno un effetto antiproteinurico e rallentano lo sviluppo e la progressione dell'insufficienza renale cronica, mentre il livello pressorio target dovrebbe essere 120-125/80 mm Hg.

Nei pazienti con glomerulosclerosi focale segmentale con sindrome nefrosica, la prognosi è grave: l'insufficienza renale terminale (TRF) si verifica dopo 6-8 anni e, con proteinuria >14 g/24 h, dopo 2-3 anni.

Lo sviluppo della remissione della sindrome nefrosica migliora significativamente la prognosi. Pertanto, tra i pazienti che hanno risposto al trattamento con remissione completa o parziale, la frequenza di insufficienza renale terminale in 5,5 anni di osservazione è stata del 28%, rispetto al 60% nei pazienti resistenti. La prognosi dipende anche dalla stabilità della remissione: una recidiva della sindrome nefrosica rende la prognosi altrettanto sfavorevole quanto quella dei pazienti principalmente resistenti. Tuttavia, all'esordio della malattia, non esistono segni clinici o morfologici affidabili in grado di predire l'esito del trattamento della glomerulosclerosi focale segmentale. Il miglior indicatore prognostico nei pazienti con glomerulosclerosi focale segmentale associata a sindrome nefrosica è proprio la risposta al trattamento della glomerulosclerosi focale segmentale: lo sviluppo della remissione della sindrome nefrosica.

Per lungo tempo si è ritenuto che il trattamento della glomerulosclerosi focale segmentale con sindrome nefrosica con immunosoppressori fosse inutile. Ora è stato dimostrato che in alcuni pazienti trattati a lungo termine può verificarsi una remissione completa o parziale. Un aumento della frequenza delle remissioni è associato a un aumento della durata della terapia iniziale con glucocorticoidi. Negli studi che hanno ottenuto un'elevata frequenza di remissioni, la dose iniziale di prednisolone [solitamente 1 mg/kg/die) fino a 80 mg/die] è stata mantenuta per 2-3 mesi e poi gradualmente ridotta durante il trattamento successivo.

Tra i pazienti adulti che rispondono al trattamento con glucocorticoidi per glomerulosclerosi focale segmentale, meno di 1/3 sviluppa remissioni complete entro 2 mesi e la maggior parte entro 6 mesi dall'inizio della terapia. Il tempo necessario per sviluppare una remissione completa è in media di 3-4 mesi. Sulla base di ciò, si propone attualmente di definire la resistenza steroidea nei pazienti adulti con glomerulosclerosi focale segmentale primaria come persistenza della sindrome nefrosica dopo 4 mesi di trattamento con prednisolone alla dose di 1 mg/kg al giorno.

Il trattamento corticosteroideo della glomerulosclerosi focale segmentale con glomerulosclerosi focale segmentale primaria è indicato in presenza di sindrome nefrosica; funzione renale relativamente conservata (creatinina non superiore a 3 mg%); assenza di controindicazioni assolute alla terapia corticosteroidea.

Quando la sindrome nefrosica si manifesta per la prima volta, viene prescritto quanto segue:

• prednisolone alla dose di 1-1,2 mg/kg/die) per 3-4 mesi;
• se si sviluppa una remissione completa o parziale, la dose viene ridotta a 0,5 mg/kg/die (o 60 mg a giorni alterni) e il trattamento della glomerulosclerosi focale segmentale continua per altri 2 mesi, dopodiché il prednisolone viene gradualmente (nell'arco di 2 mesi) sospeso;
• nei pazienti che non rispondono al ciclo iniziale, la dose di prednisolone può essere ridotta più rapidamente, entro 4-6 settimane;
• per i pazienti di età superiore ai 60 anni, il prednisolone viene prescritto a giorni alterni (1-2 mg/kg per 48 ore, massimo 120 mg per 48 ore) - i risultati sono paragonabili all'effetto nei pazienti giovani che assumono prednisolone quotidianamente. Ciò può essere spiegato da una riduzione correlata all'età della clearance dei corticosteroidi, che prolunga il loro effetto immunosoppressivo;
• I citostatici in combinazione con i glucocorticoidi come terapia iniziale non aumentano la frequenza delle remissioni rispetto ai soli glucocorticoidi. Tuttavia, in futuro, i pazienti trattati con citostatici presentano meno ricadute rispetto a quelli trattati con soli corticosteroidi (18% rispetto al 55%), ovvero le remissioni sono più stabili. Se la remissione dura più di 10 anni, la probabilità di recidive è bassa.

Trattamento delle ricadute nei pazienti che rispondono al trattamento con glucocorticoidi

• Nei pazienti adulti affetti da glomerulosclerosi focale segmentale steroido-sensibile, le ricadute si osservano meno frequentemente rispetto ai bambini e, nella maggior parte dei casi (>75%), la remissione della sindrome nefrosica può essere ottenuta nuovamente con un trattamento ripetuto.
• Nelle ricadute tardive (6 mesi o più dopo la sospensione dei corticosteroidi), un ciclo ripetuto di glucocorticoidi è sufficiente per ottenere la remissione.
• In caso di frequenti riacutizzazioni (2 o più ricadute entro 6 mesi o 3-4 ricadute entro 1 anno), nonché in caso di dipendenza da steroidi o indesiderabilità di dosi elevate di glucocorticoidi, sono indicati farmaci citostatici o ciclosporina A.
• La terapia citostatica consente di ottenere remissioni ripetute nel 70% dei pazienti sensibili agli steroidi. La ciclofosfamide (2 mg/kg) o la clorbutina (0,1-0,2 mg/kg) per 8-12 settimane sono spesso associate a un breve ciclo di prednisolone [1 mg/kg al giorno] per 1 mese, con successiva sospensione.
• La ciclosporina [5-6 mg/kg x giorno in 2 dosi] è altamente efficace anche nei pazienti sensibili agli steroidi: la maggior parte raggiunge la remissione entro 1 mese. Tuttavia, il mantenimento della remissione richiede solitamente l'uso continuativo del farmaco: la riduzione o l'interruzione della dose determina una recidiva nel 75% dei casi.

Trattamento della glomerulosclerosi focale segmentale steroido-resistente

Questo è il problema più difficile. Vengono utilizzati due approcci: trattamento con citostatici o ciclosporina A.

• La ciclofosfamide o la clorbutina, indipendentemente dalla durata (da 2-3 a 18 mesi), causano la remissione in meno del 20% dei pazienti steroido-resistenti. Nelle nostre osservazioni, la remissione si è sviluppata nel 25% di questi pazienti dopo 8-12 cicli di terapia pulsata con ciclofosfamide.
• La ciclosporina, soprattutto in combinazione con basse dosi di prednisolone, causa remissioni con una frequenza pressoché identica (25% dei pazienti); se la remissione non si sviluppa entro 4-6 mesi, un ulteriore trattamento della glomerulosclerosi focale segmentale con ciclosporina è inutile. Nelle nostre osservazioni, la ciclosporina ha causato la remissione in 7 pazienti su 10 con glomerulosclerosi focale segmentale associata a sindrome nefrosica steroido-dipendente o resistente.

S. Ponticelli et al. (1993) hanno riportato il 50% di remissioni (21% complete e 29% parziali) nel trattamento con ciclosporina in adulti steroido-resistenti con sindrome nefrosica e glomerulosclerosi focale segmentale. Tuttavia, gli autori hanno definito la resistenza agli steroidi come l'assenza di risposta dopo 6 settimane di trattamento con prednisolone 1 mg/kg al giorno, un valore che non soddisfa i criteri moderni (4 mesi di trattamento infruttuoso della glomerulosclerosi focale segmentale). Dopo la sospensione del farmaco, il tasso di recidiva è stato elevato, ma il numero di casi di insufficienza renale terminale è stato 3 volte inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. In alcuni pazienti, in cui la remissione è stata mantenuta a lungo dalla ciclosporina (almeno un anno), è stato possibile sospendere gradualmente il farmaco senza recidiva.

Pertanto, sebbene nessuno degli approcci sia sufficientemente efficace nei pazienti con resistenza agli steroidi, la ciclosporina sembra avere qualche vantaggio rispetto ai citostatici.

La ciclosporina deve essere usata con cautela nei pazienti con glomerulosclerosi focale segmentale con insufficienza renale preesistente e alterazioni tubulo-interstiziali. Nei pazienti che necessitano di un trattamento continuato con ciclosporina per più di 12 mesi, è necessaria una biopsia renale ripetuta per valutare il grado di nefrotossicità (gravità della sclerosi interstiziale).

Trattamenti non immunitari per la glomerulosclerosi focale segmentale

Nella glomerulosclerosi focale segmentale, gli ACE inibitori sono i più efficaci; si può ottenere un certo successo anche con una terapia ipolipemizzante.

Pertanto, nel trattamento dei pazienti affetti da glomerulosclerosi focale segmentale, è necessario attenersi alle seguenti disposizioni:

• una conclusione sulla resistenza agli steroidi nei pazienti con glomerulosclerosi focale segmentale e sindrome nefrosica può essere tratta solo dopo 3-4 mesi di trattamento con corticosteroidi;
• i citostatici e la ciclosporina A sono più efficaci nei pazienti con sindrome nefrosica steroido-sensibile (indicati per ricadute frequenti o dipendenza da steroidi), ma possono portare alla remissione nel 20-25% dei casi resistenti agli steroidi;
• Se la terapia immunosoppressiva è inefficace o impossibile, sono indicati gli ACE inibitori e i farmaci ipolipemizzanti.

Previsione

La prognosi della glomerulosclerosi focale segmentale è peggiorata dai seguenti fattori:

• presenza di sindrome nefrosica;
• ematuria grave;
• ipertensione arteriosa;
• ipercolesterolemia grave;
• mancanza di risposta alla terapia.

Il tasso di sopravvivenza a 10 anni dei pazienti con glomerulosclerosi focale segmentale con sindrome nefrosica (91) era del 50% e senza sindrome nefrosica (44) del 90%. Secondo la letteratura, l'insufficienza renale terminale si sviluppa dopo 5 anni nel 55% dei pazienti che non hanno risposto alla terapia al primo ricovero e solo nel 3% di quelli che hanno risposto. Tra i segni morfologici di una prognosi sfavorevole vi sono lo sviluppo di sclerosi nella regione dell'ansa glomerulare, gravi alterazioni dei tubuli, dell'interstizio e dei vasi, nonché ipertrofia glomerulare. Le dimensioni dei glomeruli sono un buon predittore della sopravvivenza renale e della risposta agli steroidi.

Si distingue anche una forma morfologica particolare di glomerulosclerosi focale segmentale con una prognosi estremamente sfavorevole: la glomerulopatia collassante, in cui si osserva il collasso dei capillari glomerulari, nonché marcata ipertrofia e iperplasia delle cellule epiteliali, microcisti tubulari, distrofia dell'epitelio tubulare ed edema interstiziale. Lo stesso quadro è descritto nell'infezione da HIV e nell'abuso di eroina. Il quadro clinico è caratterizzato da grave sindrome nefrosica e aumento precoce della creatinina sierica.

Talvolta si osservano malessere e febbre, il che porta a discutere sulla possibilità di un'eziologia virale.

La glomerulosclerosi focale segmentale recidiva abbastanza spesso dopo il trapianto: in circa 1/4 dei pazienti, più frequentemente nei bambini. Sono stati descritti casi familiari di glomerulosclerosi focale segmentale, caratterizzati da un decorso progressivo, resistenza alla terapia steroidea e recidive di glomerulosclerosi focale segmentale dopo il trapianto.

Il problema della glomerulosclerosi focale segmentale è complicato dal fatto che gli stessi cambiamenti morfologici sono possibili in altre condizioni patologiche: nella nefropatia da reflusso, nella diminuzione della massa del parenchima renale (ad esempio, in un rene residuo - dopo la rimozione di 5/6 del parenchima funzionante in un esperimento), nell'obesità patologica, nei disturbi genetici, metabolici (lipidi, glucosio), nell'azione di fattori emodinamici (ipertensione arteriosa, ischemia, iperfiltrazione), ecc.

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