Glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa)

La glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa) è caratterizzata da un ispessimento diffuso delle pareti dei capillari glomerulari associato a deposizione sottoepiteliale diffusa di immunocomplessi, clivaggio e duplicazione del GBM. La proliferazione cellulare è scarsa o assente. L'antigene responsabile della formazione di immunocomplessi nella nefropatia membranosa primaria è sconosciuto.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologia

La frequenza della nefropatia membranosa tra tutti i tipi morfologici di nefrite è, secondo diversi autori, del 3-15%. Secondo P. Zucchelli e S. Pasquali (1998), su 4060 biopsie eseguite in 25 anni, la nefropatia membranosa è stata riscontrata in 319 casi (7,8%).

La glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa) si sviluppa a qualsiasi età, più spesso negli adulti (soprattutto tra i 30 e i 50 anni) che nei bambini. Si verifica più frequentemente negli uomini che nelle donne ed è più grave. Negli adulti, la nefropatia membranosa è la causa più comune di sindrome nefrosica (20-40% dei casi), mentre nei bambini con sindrome nefrosica si osserva in meno dell'1% dei casi.

Nella maggior parte dei pazienti, i sintomi principali della glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa) sono la sindrome nefrosica, meno frequentemente la proteinuria senza sindrome nefrosica. La microematuria è possibile nel 25-40% dei pazienti. La macroematuria e l'ipertensione si osservano raramente all'esordio della malattia, mentre l'ipertensione si sviluppa successivamente nel 20-50% dei pazienti. Il contenuto sierico del complemento è quasi sempre normale, raramente ridotto (ad esempio, nei casi eziologicamente associati a epatite virale B o lupus eritematoso sistemico).

In questo tipo di nefrite è spesso possibile (nel 30-35% dei pazienti) stabilire una connessione con antigeni noti: HBV, tumore, farmaci.

A questo proposito, nella pratica clinica è necessario esaminare con particolare attenzione i pazienti con nefropatia membranosa, per individuare innanzitutto un tumore (in particolare ai polmoni, ai reni), un'infezione da virus dell'epatite, ecc.

Un'altra caratteristica è la frequente associazione con varie malattie sistemiche e di altro tipo: lupus eritematoso sistemico, tiroidite autoimmune, sindrome di Sjogren, diabete mellito, psoriasi, ecc.

Nei pazienti affetti da nefropatia membranosa con sindrome nefrosica, le complicanze trombotiche si sviluppano più spesso rispetto ad altre varianti morfologiche della glomerulonefrite.

RC Atkins e R. Bellomo (1993), sulla base delle loro osservazioni e dei dati della letteratura, forniscono le seguenti cifre sulla frequenza della trombosi nei pazienti con nefropatia membranosa: trombosi della vena renale - nel 29%, embolia polmonare - nel 17% e trombosi profonda delle estremità - nel 17%.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Le cause glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa)

Infezioni	Tumori	Medicinali
Epatite B, C Malaria Tubercolosi Schistosomiasi Filariosi Sifilide Echinococcosi	Cancro ai reni, ai polmoni e all'intestino Linfomi Leucemia linfatica cronica	D-penicillamina Preparazioni d'oro Captopril FANS

Il decorso della glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa) è relativamente favorevole (soprattutto nelle donne), con possibili remissioni spontanee. L'insufficienza renale si sviluppa solo nel 50% dei pazienti. S. Hogan et al. (1995), basandosi su una meta-analisi di numerosi studi pubblicati, riportano la seguente frequenza di insufficienza renale terminale ricorrente: 14% dopo 5 anni, 35% dopo 10 anni e 41% dopo 15 anni. I seguenti fattori influenzano negativamente la prognosi: sesso maschile; età superiore a 50 anni; sindrome nefrosica grave; proteinuria superiore a 10 g/die; ipertensione arteriosa; aumento precoce della creatinina sierica (nei primi 3-5 anni); gravi alterazioni tubulointerstiziali; assenza di remissioni (spontanee o post-trattamento).

La nefropatia membranosa si ripresenta nel trapianto in circa il 10% dei pazienti e può svilupparsi anche in un trapianto renale de novo.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Trattamento glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa)

Il trattamento della glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa) sarà diverso nei pazienti con e senza sindrome nefrosica.

I pazienti senza sindrome nefrosica con funzionalità renale normale non necessitano di terapia immunosoppressiva, poiché il rischio di sviluppare insufficienza renale è minimo e non vi è alcun rischio di complicanze associate alla sindrome nefrosica. Questi pazienti devono essere sottoposti a regolare osservazione per rilevare tempestivamente un aumento della pressione arteriosa, della proteinuria e della creatinina.

Con proteinuria superiore a 1,5-2,0 g/die sono indicati gli ACE inibitori, che riducono la proteinuria e rallentano la progressione della malattia e, con livelli elevati di colesterolo, i farmaci ipolipemizzanti.

Nei pazienti con sindrome nefrosica e funzionalità renale preservata, gli approcci terapeutici sono diversi.

È generalmente accettato fornire a questi pazienti un'adeguata terapia sintomatica: diuretici, ACE inibitori - per ridurre la proteinuria e rallentarne il processo, se necessario - altri farmaci antipertensivi, ipolipemizzanti, anticoagulanti per prevenire complicazioni trombotiche (i pareri su quest'ultimo effetto sono contrastanti).

La necessità di ricorrere agli immunosoppressori è la questione più controversa nel trattamento della glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa).

Diversi ricercatori ritengono che la MN abbia una prognosi molto favorevole, pertanto i pazienti non dovrebbero essere sottoposti a terapie pericolose, tranne nei casi in cui si sviluppino disfunzione renale, proteinuria grave (>10 g/die) o gravi manifestazioni di SN, che peggiorino le condizioni del paziente.

I sostenitori della terapia immunosoppressiva favoriscono il trattamento precoce poiché una certa percentuale di pazienti può sviluppare insufficienza renale e gravi complicanze della sindrome nefrosica (in particolare trombosi e altri eventi cardiovascolari). L'inizio tardivo della terapia, quando si verificano insufficienza renale e alterazioni tubulo-interstiziali, è meno efficace; inoltre, i pazienti con insufficienza renale presentano un rischio maggiore di complicanze da terapia immunosoppressiva. Riteniamo che la terapia attiva sia indicata per tutti i pazienti con MN e sindrome nefrosica.

I dati di recenti ampi studi indicano che la sopravvivenza renale a 10 anni dei pazienti non trattati con MN e sindrome nefrosica è del 60-65%. Le remissioni spontanee (complete o parziali) della sindrome nefrosica si sviluppano nel 38% dei pazienti non trattati, ma nella maggior parte dei casi compaiono solo dopo 2 anni di sindrome nefrosica e sono estremamente instabili.

I principali fattori che predicono in una certa misura la prognosi renale sono stati stabiliti: il rischio maggiore di sviluppare insufficienza renale professionale si riscontra negli uomini anziani, nei pazienti con proteinuria elevata e persistente (>1 g/die), iniziale riduzione della funzionalità renale, glomerulosclerosi focale e gravi alterazioni tubulo-interstiziali. Allo stesso tempo, è impossibile prevedere con certezza quali pazienti svilupperanno una remissione spontanea.

Risultati di diversi metodi di trattamento della glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa)

Per quanto riguarda i metodi di terapia attiva (immunosoppressiva), la preferenza è data ai citostatici (farmaci alchilanti) o a una combinazione di glucocorticoidi e citostatici.

I migliori risultati sono stati ottenuti in uno studio multicentrico italiano della durata di 10 anni: il trattamento di 6 mesi con alternanza mensile di metilprednisolone e clorbutina (regime S. Ponticelli) rispetto al trattamento sintomatico ha aumentato di 2 volte la frequenza di remissioni della sindrome nefrosica (rispettivamente del 62% e del 33%) e ridotto la frequenza di insufficienza renale cronica (dell'8% e del 40% dopo 10 anni).

Ad eccezione di due studi non controllati condotti su un numero limitato di pazienti, non vi sono dati a supporto dell'efficacia dell'azatioprina.

Una possibile alternativa alla combinazione di prednisolone e clorbutina è il trattamento della glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa) con soli corticosteroidi o ciclosporina.

I corticosteroidi sono usati meno frequentemente in monoterapia. Nel 5-10% dei pazienti, la remissione può svilupparsi in breve tempo, ma nella maggior parte dei casi, i corticosteroidi devono essere utilizzati a dosi elevate per un lungo periodo per ottenerla.

Si consiglia di assumere prednisolone a giorni alterni (200 mg ogni 48 ore) per 6-12 mesi.

Un altro regime terapeutico ben tollerato è la somministrazione per via endovenosa di metilprednisolone (1 g in 3 giorni, nel 1°, 3° e 5° mese) in concomitanza con l'assunzione di prednisolone a giorni alterni (0,5 mg/kg ogni 48 ore), sebbene meno efficace della combinazione di prednisolone e clorbutina.

In studi clinici non controllati, la ciclosporina ha causato remissioni complete della sindrome nefrosica nel 20% dei casi e remissioni parziali in un altro 25% dei casi, ma dopo l'interruzione della ciclosporina, la maggior parte dei pazienti ha sviluppato rapidamente ricadute. In alcuni pazienti, la remissione può essere mantenuta a lungo con dosi relativamente basse [3,0-3,5 mg/kg/die] e, con una lenta sospensione del farmaco, il rischio di riacutizzazione è significativamente ridotto.

Trattamento della glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa) nei pazienti anziani

La prognosi renale nelle persone di età superiore ai 65 anni è generalmente peggiore rispetto a quella dei giovani. Tuttavia, nelle osservazioni di P. Passerini (1993) e S. Rollino (1995), i risultati della terapia di 6 mesi con MP e clorbutina in persone di età superiore e inferiore ai 65 anni non differivano significativamente. Allo stesso tempo, gli effetti collaterali negli anziani erano più frequenti e gravi, pertanto, nella terapia immunosoppressiva, le dosi dei farmaci dovrebbero essere inferiori negli anziani rispetto ai giovani.

Gli approcci terapeutici per i pazienti con insufficienza renale sono gli stessi dei pazienti con funzionalità renale normale. Tuttavia, a causa dell'elevata sensibilità di questi pazienti agli effetti collaterali degli immunosoppressori, il trattamento dovrebbe essere iniziato solo se esiste una reale possibilità di successo.

In alcuni pazienti con insufficienza renale, la somministrazione di metilprednisolone in dosi pulsate, seguita da prednisolone orale a dose moderata, contribuisce a una riduzione transitoria dei livelli di creatinina. Risultati più incoraggianti sono stati ottenuti con ciclofosfamide a lungo termine (1-2 anni) o con metilprednisolone e clorbutina per 6 mesi, ma per ridurre la tossicità, la dose di metilprednisolone deve essere ridotta a 0,5 g per via endovenosa e la clorbutina a 0,1 mg/kg al giorno.

In caso di controindicazioni alla terapia immunosoppressiva attiva o se questa risulta inefficace, è indicato il trattamento con ACE inibitori, farmaci ipolipemizzanti, dipiridamolo ed eventualmente eparina.

Indicazioni per il trattamento dei pazienti con nefropatia membranosa con insufficienza renale lentamente progressiva

Indicatore	Trattare	Non trattare
Creatinina	<4,5 mg%	>4,5 mg%
Ecografia dei reni:
Misurare	Subnormal	Diminuito
Aumento dell'ecogenicità	Moderare	Espresso
Biopsia renale:
Sclerosi mesangiale	Moderare	Espresso
Fibrosi interstiziale	Moderare	Espresso
Depositi immunitari	Fresco	Nessuno