Diabete mellito - Panoramica informativa

Il diabete mellito è una sindrome da iperglicemia cronica che si sviluppa a causa di fattori genetici ed esogeni. La malattia è causata da una ridotta secrezione di insulina e da vari gradi di insulino-resistenza periferica, che portano a iperglicemia. I sintomi precoci sono correlati all'iperglicemia e includono polidipsia, polifagia e poliuria.

Ulteriori complicazioni includono angiopatia, neuropatia periferica e suscettibilità alle infezioni. La diagnosi si basa sui livelli di glucosio. Il trattamento include dieta, esercizio fisico e farmaci ipoglicemizzanti, tra cui insulina e ipoglicemizzanti orali. La prognosi varia a seconda del grado di controllo glicemico.

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Epidemiologia

La prevalenza della malattia nella popolazione di vari paesi e gruppi etnici è dell'1-3%. L'incidenza del diabete nei bambini e negli adolescenti varia dallo 0,1 allo 0,3%. Considerando le forme non diagnosticate, la sua prevalenza in alcuni paesi supera il 6%.

Attualmente, oltre 120 milioni di persone in tutto il mondo soffrono di diabete. Ogni anno, il numero di nuovi casi diagnosticati rappresenta il 6-10% del numero totale di pazienti, con un conseguente raddoppio ogni 10-15 anni. Nei paesi economicamente sviluppati, il diabete è diventato un problema non solo medico, ma anche sociale.

L'incidenza della malattia dipende in larga misura dall'età. Il numero di pazienti diabetici di età inferiore ai 15 anni rappresenta il 5% dell'intera popolazione. I pazienti di età superiore ai 40 anni rappresentano circa l'80%, mentre quelli di età superiore ai 65 anni rappresentano il 40% dell'intera popolazione.

L'influenza del genere ha scarso effetto sulla frequenza del diabete giovanile e, con l'aumentare dell'età, si osserva una predominanza di donne malate nei paesi europei, negli Stati Uniti e in Africa. In Giappone, India e Malesia, il diabete mellito si verifica leggermente più spesso negli uomini, mentre in Messico e tra i nativi americani è ugualmente comune in entrambi i sessi. Obesità, iperlipidemia, iperinsulinemia e ipertensione arteriosa hanno un effetto significativo sulla prevalenza del diabete negli adulti. La combinazione di diversi fattori di rischio aumenta significativamente (28,9 volte) la probabilità di sviluppare diabete clinico.

Anche fattori nazionali e geografici influenzano la prevalenza della malattia. Ad esempio, in alcuni paesi del Sud-est asiatico, dell'Oceania, del Nord Africa e tra gli eschimesi, il diabete è molto meno comune rispetto alla popolazione europea e statunitense.

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Le cause diabete mellito

Le prime indicazioni della natura ereditaria del diabete risalgono al XVII secolo. La prima ipotesi sulla natura ereditaria della malattia fu formulata da Wegeli (1896). Tuttavia, lo studio approfondito della natura ereditaria del diabete mellito iniziò solo negli anni '20-'30 del nostro secolo e, già negli anni '60, fu dimostrato che il principale fattore eziologico di questa malattia è genetico. La prova della sua determinatezza ereditaria consisteva nella prevalenza delle forme familiari rispetto alla prevalenza del diabete mellito nella popolazione e nella prevalenza della concordanza tra gemelli monozigoti rispetto a quelli dizigoti.

Nel 1974, J. Nerup et al., AG Gudworth e JC Woodrow scoprirono un'associazione tra il locus B degli antigeni di istocompatibilità leucocitaria e il diabete mellito di tipo I insulino-dipendente (IDD) e la sua assenza nei pazienti con diabete mellito non insulino-dipendente di tipo II. I dati degli autori indicavano che la prevalenza dell'antigene HLA B8 era del 49% nei pazienti con diabete di tipo I e del 31% negli individui sani, mentre quella dell'HLA B15 era rispettivamente del 21% e del 10%. Ulteriori studi confermarono questi dati e stabilirono la prevalenza di altri antigeni HLA correlati ai loci D, DR e DQ nei pazienti con diabete di tipo I. Pertanto, nei pazienti con IDD, gli antigeni H1A - Dw3, DRw3, Dw4, DRw4 - venivano rilevati con una frequenza maggiore rispetto al gruppo di controllo di individui sani. La presenza degli aplotipi B8 o B15 negli individui esaminati ha aumentato il rischio di diabete di 2-3 volte, B8 e B15 contemporaneamente, circa 10 volte. La presenza degli aplotipi Dw3/DRw3 ha aumentato il rischio relativo di 3,7 volte, Dw4/DRw4 di 4,9 volte e Dw3/DRw4 di 9,4 volte.

Studi su gemelli monozigoti, a seconda del tipo di diabete mellito, hanno dimostrato che la frequenza di concordanza nel diabete di tipo II è significativamente più alta (48 su 55) rispetto a quella nei gemelli con diabete di tipo I (80 su 147). I risultati di osservazioni successive indicano che la concordanza nei gemelli monozigoti con diabete di tipo II raggiunge il 100% (con l'aumentare dell'età), mentre nel diabete di tipo I si attesta sul 10-50%. La percentuale di concordanza tra gemelli con diabete di tipo I è significativamente più alta rispetto a quella tra gemelli dizigoti o fratelli, il che conferma la genesi genetica della malattia. Tuttavia, una percentuale piuttosto elevata di discordanza rappresenta un forte argomento a favore di altri fattori.

I risultati dello studio hanno rivelato l'eterogeneità genetica del diabete mellito e un marcatore del diabete di tipo 1. Tuttavia, la questione del marcatore genetico (antigeni HLA) non può ancora essere considerata completamente risolta, poiché dovrebbe essere rilevato nel 90-100% dei pazienti predisposti al diabete ed essere assente negli individui sani. Le difficoltà nell'interpretazione dei fenotipi HLA "diabetogeni" risiedono nel fatto che, insieme agli antigeni HLA dei loci B e D, spesso presenti nel diabete di tipo 1, sono stati riscontrati antigeni HLA che hanno un effetto protettivo, prevenendo lo sviluppo del diabete. Pertanto, l'HLA B7 è stato rilevato solo nel 13% dei pazienti con diabete di tipo 1 e nel 27% degli individui sani. Il rischio relativo di sviluppare diabete nei portatori di HLA B7 era 14,5 volte inferiore rispetto agli individui che non presentano HLA B7. Anche altri antigeni HLA hanno un effetto protettivo: A3, DW2 e DRw2. Studi in corso sulla relazione tra antigeni HLA e diabete mellito hanno dimostrato che gli antigeni HLA A2, B18 e Cw3 si trovano più frequentemente nei pazienti con diabete di tipo I rispetto alla popolazione generale.

Tutto quanto sopra esposto crea notevoli difficoltà nel predire il rischio relativo di sviluppare diabete mellito in diverse varianti del fenotipo HLA, incluse le varianti diabetogene e protettive dei loci antigenici HLA. Gli antigeni di istocompatibilità leucocitaria determinano la risposta immunologica individuale dell'organismo a vari antigeni e non sono direttamente correlati al metabolismo dei carboidrati.

Il profilo antigenico HLA in ogni individuo è controllato da un complesso di geni localizzati sul braccio corto del cromosoma 6, nonché da un raro tipo di properdina (BfF-1), presente nel 23% dei pazienti con diabete di tipo 1, rispetto al 2% nella popolazione generale. Si ritiene che il fenotipo HLA nel diabete sia un determinante genetico della sensibilità delle cellule beta pancreatiche agli antigeni virali o di altro tipo e rifletta la natura della risposta immunologica dell'organismo.

Nel corso dello studio delle caratteristiche dei fenotipi HLA nei pazienti con diabete di tipo I, è stata scoperta la sua eterogeneità genetica. Pertanto, nei portatori di HLA B8, è stata spesso rivelata una correlazione con Dw3, che correlava con la concordanza nei gemelli monozigoti. Era caratterizzata da "assenza di anticorpi contro l'insulina esogena, aumento della frequenza di microangiopatie, associazione con altre malattie autoimmuni, presenza di anticorpi contro le cellule delle isole pancreatiche e ridotta frequenza di comparsa dell'antigene B7". L'HLA B15 è spesso associato a Cw3. Allo stesso tempo, sono stati osservati la presenza di anticorpi contro l'insulina esogena, la consueta frequenza di microangiopatie, l'assenza di malattie autoimmuni concomitanti, la normale frequenza di comparsa dell'HLA B7 e la rilevazione di antigeni in gemelli monozigoti concordanti e discordanti per il diabete.

I principali fattori che provocano lo sviluppo del diabete di tipo I nei casi di predisposizione genetica sono le infezioni virali.

Anche il diabete mellito di tipo II si basa su una predisposizione genetica, confermata dalla concordanza del 100% nei gemelli monozigoti. Tuttavia, il suo marcatore genetico non è ancora stato scoperto, sebbene esistano dati sulla localizzazione dei geni del diabete di tipo II nel cromosoma 11. Il principale fattore scatenante in questo caso è l'obesità.

La natura dell'ereditarietà del diabete mellito di tipo I e II non è del tutto chiara. Viene discussa la questione dell'ereditarietà poligenica, in cui fattori genetici (poligenesi) ed esogeni (esogenesi) sono interconnessi e partecipano alla manifestazione della malattia. Alcuni fattori ambientali (fattori che determinano la malattia) devono unirsi a quelli genetici affinché si realizzino tratti poligenicamente determinati o una predisposizione alla malattia.

Conclusioni più definitive sulle vie di trasmissione ereditaria del diabete mellito di tipo I possono essere tratte dopo aver studiato la natura dei fenotipi HLA nei parenti dei probandi (in un ampio numero di pedigree). Tenendo conto dei dati disponibili, ottenuti dall'identificazione delle forme cliniche di diabete, è possibile concludere che la via di trasmissione ereditaria recessiva avviene attraverso una generazione in presenza di due o più geni mutanti a penetranza incompleta.

I risultati degli esami familiari sistematici sono in perfetto accordo con la determinatezza multifattoriale del diabete mellito di tipo II. I valori che caratterizzano la frequenza della malattia tra i genitori di probandi e fratelli sono significativamente inferiori a quelli attesi per le vie di trasmissione recessiva o dominante. Il diabete di tipo II è caratterizzato dalla rilevazione della malattia di generazione in generazione, tipica della via di trasmissione dominante. Tuttavia, la frequenza delle forme cliniche e latenti della malattia è significativamente inferiore (anche nei figli di due genitori diabetici) rispetto alla via di trasmissione autosomica dominante monogenica. Ciò conferma ancora una volta l'ipotesi di un sistema di trasmissione multifattoriale. L'eterogeneità genetica del diabete è stata riscontrata in animali con diabete spontaneo. Pertanto, nei topi domestici sono stati descritti diversi tipi di ridotta tolleranza al glucosio con diverse modalità di trasmissione. Goldstein e Motulsky (1975) propongono una tabella del rischio effettivo di sviluppare la malattia, calcolato sulla base dell'elaborazione statistica al computer di varie fonti letterarie contenenti informazioni sulla frequenza di insorgenza del diabete nei parenti dei probandi diabetici.

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Rischio assoluto di sviluppare diabete clinico

Soggetti	Parenti con diabete				Rischio assoluto, %
	Genitori		Fratelli
	Uno	Entrambi	Uno	Più di uno
Bambino	+	-	-	-	5
»	-	+	-	-	10-15
»	+	-	+	-	10
Fratelli e sorelle	-	-	+	-	5
»	»	»	»	»	20
»	-	-	-	+	10

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Fattori di rischio

Il diabete mellito di tipo 1 è correlato a varie malattie virali, a fattori stagionali e in parte all'età, poiché nei bambini il picco di incidenza si verifica tra i 10 e i 12 anni di età.

Un fattore di rischio comune, soprattutto quando il diabete di tipo II è ereditario, è il fattore genetico.

Esistono prove che un'eccessiva assunzione di cianuro attraverso gli alimenti (sotto forma di manioca), così come la mancanza di proteine in esso, possa contribuire allo sviluppo di un tipo particolare di diabete nei paesi tropicali.

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Patogenesi

La regolazione alterata del glucosio (alterata tolleranza al glucosio o alterata glicemia a digiuno) è una condizione intermedia, potenzialmente transitoria, tra il normale metabolismo del glucosio e il diabete mellito che spesso si sviluppa con l'età, rappresenta un fattore di rischio significativo per il diabete mellito e può essere presente molti anni prima dell'insorgenza del diabete mellito. È anche associata a un aumentato rischio di malattie cardiovascolari, ma le tipiche complicanze microvascolari diabetiche solitamente non si sviluppano.

Ormai è stata pienamente dimostrata non solo l'eterogeneità genetica, ma anche quella patofisiologica del diabete mellito. Secondo la classificazione della malattia proposta dal Comitato di Esperti dell'OMS (1981), si distinguono due principali forme patogenetiche: il diabete di tipo I (insulino-dipendente) e il diabete di tipo II (insulino-indipendente). Le differenze patofisiologiche, cliniche e genetiche tra i diversi tipi di diabete sono presentate nella Tabella 8.

Caratteristiche del diabete mellito di tipo I e II

Indicatori	Tipo 1	Tipo II
Età in cui si manifesta la malattia	Bambini, giovani	Senior, medio
Forme familiari della malattia	Non spesso	Spesso
L'influenza dei fattori stagionali sulla rilevazione della malattia	Periodo autunno-inverno	NO
Fenotipo	Magro	Obesità
Aplotipi (HLA)	B8, B15, Dw3, Dw4, DRw3, DRw4	Nessuna connessione trovata
L'insorgenza della malattia	Veloce	Lento
Sintomi della malattia	Pesante	Debole o assente
urina	Zucchero e acetone	Zucchero
Chetoacidosi	Incline a	Resistente
Insulina sierica (IRI)	Basso o assente	Normale o elevato
Anticorpi anti-cellule insulari	Presente	Nessuno
Trattamento (base)	Insulina	Dieta
Concordanza dei gemelli monozigoti, %	50	100

Oltre ad altri segni, si osservano anche differenze significative nel grado di concordanza (morbilità reciproca) dei gemelli omozigoti. Naturalmente, il tasso di concordanza del 50% nei gemelli monozigoti in gruppi di pazienti con diabete mellito di tipo 1 è significativamente più alto rispetto a quello dei gemelli dizigoti o fratelli, il che indica che il fattore genetico gioca un ruolo significativo nella patogenesi della malattia. La discordanza in questo gruppo di gemelli, pari al 50%, indica anche un ruolo importante di altri fattori (oltre a quelli genetici), ad esempio le malattie virali. Si presume che il sistema HLA sia un determinante genetico che determina la sensibilità delle cellule beta pancreatiche agli antigeni virali o riflette il grado di espressione dell'immunità antivirale.

Pertanto, il diabete di tipo 1 è causato dalla presenza di geni diabetici mutanti nel cromosoma 6, correlati al sistema HLA, che determina la risposta individuale, geneticamente determinata, dell'organismo a vari antigeni. I geni mutanti sono apparentemente associati al segmento HLAD. Oltre agli aplotipi HLA diabetogeni, sono stati identificati anche antigeni leucocitari protettivi, ad esempio HLA B7 e A3, DR2, che possono prevenire lo sviluppo del diabete, nonostante la presenza di geni mutanti. Il rischio di sviluppare il diabete è significativamente più alto nei pazienti con due aplotipi HLA, B8 e B15, rispetto a quelli con uno solo di essi.

Nonostante il diabete di tipo I sia caratterizzato dall'associazione con gli antigeni HLA e da determinati parametri clinici e patofisiologici, è eterogeneo. A seconda delle caratteristiche patogenetiche, il diabete di tipo I si divide in due sottotipi: 1a e 1b. Il sottotipo 1a è associato a un difetto dell'immunità antivirale, quindi il fattore patogenetico è un'infezione virale che causa la distruzione delle cellule beta delle isole pancreatiche. Si ritiene che i virus del vaiolo, Coxsackie B e adenovirus abbiano tropismo per il tessuto insulare del pancreas. La distruzione delle isole pancreatiche dopo un'infezione virale è confermata da specifiche alterazioni del pancreas sotto forma di "insulite", espressa dall'infiltrazione di linfociti e plasmacellule. Quando si manifesta il diabete "virale", nel sangue si trovano autoanticorpi circolanti contro il tessuto insulare. Di norma, gli anticorpi scompaiono dopo 1-3 anni.

Il diabete di tipo 1b rappresenta l'1-2% di tutti i pazienti con diabete. Questo sottotipo di diabete è considerato una manifestazione di una malattia autoimmune, come confermato dalla frequente combinazione del diabete di tipo 1b con altre malattie autoimmuni endocrine e non endocrine: ipocorticismo cronico primario, ipogonadismo, tiroidite autoimmune, gozzo tossico, ipoparatiroidismo, vitiligine, anemia perniciosa, alopecia areata, artrite reumatoide. Inoltre, gli autoanticorpi circolanti nel tessuto insulare vengono rilevati prima della diagnosi clinica di diabete e sono presenti nel sangue dei pazienti per quasi tutta la durata della malattia. La patogenesi del diabete di tipo 1b è associata a un difetto parziale geneticamente determinato nel sistema di sorveglianza immunitaria, ovvero all'inferiorità dei linfociti T soppressori, che normalmente impediscono lo sviluppo di cloni forbidi di linfociti T diretti contro le proteine tissutali dell'organismo stesso.

Le differenze tra i sottotipi di diabete 1a e 1b _sono confermate dalla prevalenza di HLA B15, DR4 nel sottotipo 1a e di HLA B8, DR3 nel sottotipo 1b. Pertanto, il sottotipo 1a di diabete è causato da una violazione della risposta immunitaria dell'organismo ad alcuni antigeni esogeni (virali), mentre il sottotipo Ib è una malattia autoimmune organo-specifica.

Il diabete di tipo II (insulino-indipendente) è caratterizzato da un'elevata concentrazione di forme familiari della malattia e da un'influenza significativa di fattori ambientali, tra cui l'obesità. Poiché questo tipo di diabete è associato a iperinsulinemia, i pazienti presentano prevalentemente processi di lipogenesi che contribuiscono all'obesità. Pertanto, da un lato, rappresenta un fattore di rischio e, dall'altro, una delle manifestazioni precoci del diabete. Il diabete di tipo insulino-indipendente è anche patogeneticamente eterogeneo. Ad esempio, la sindrome clinica di iperglicemia cronica, iperinsulinemia e obesità può essere osservata con eccessiva secrezione di cortisolo ( malattia di Itsenko-Cushing ), ormone della crescita (acromegalia), glucagone (glucagonoma), eccessiva produzione di anticorpi contro l'insulina endogena, con alcuni tipi di iperlipidemia, ecc. Le manifestazioni cliniche del diabete di tipo II si esprimono nell'iperglicemia cronica, che risponde bene al trattamento con una dieta che favorisce la perdita di peso. Di solito, nei pazienti non si osservano chetoacidosi e coma diabetico. Poiché il diabete di tipo II si manifesta in persone di età superiore ai 40 anni, le condizioni generali dei pazienti e la loro capacità lavorativa dipendono spesso da patologie concomitanti: ipertensione e complicanze dell'aterosclerosi, che si verificano nei pazienti diabetici in misura notevolmente maggiore rispetto alla popolazione generale della stessa fascia d'età. La percentuale di pazienti con diabete di tipo II è di circa l'80-90%.

Alcune delle manifestazioni più gravi del diabete mellito, indipendentemente dal tipo, sono la microangiopatia diabetica e la neuropatia. I disturbi metabolici, principalmente l'iperglicemia, caratteristici del diabete mellito, svolgono un ruolo significativo nella loro patogenesi. I processi determinanti che si sviluppano nei pazienti e che sono alla base della patogenesi della microangiopatia sono la glicosilazione delle proteine corporee, l'alterazione della funzione cellulare nei tessuti insulino-indipendenti, le alterazioni delle proprietà reologiche del sangue e dell'emodinamica. Negli anni '70 del nostro secolo, si è scoperto che nei pazienti con diabete scompensato, il contenuto di emoglobina glucosilata aumenta rispetto alle persone sane. Il glucosio, attraverso un processo non enzimatico, reagisce con il gruppo amminico N-terminale della catena B della molecola di emoglobina A per formare chetoammina. Questo complesso si trova negli eritrociti per 2-3 mesi (la durata di vita di un eritrocita) sotto forma di piccole frazioni di emoglobina A1c _o A1abc _. Attualmente, è stata dimostrata la possibilità di aggiunta di glucosio con formazione di chetoamina e alla catena A della molecola di emoglobina. Un processo simile di aumentata inclusione di glucosio nelle proteine del siero del sangue (con formazione di fruttosamina), membrane cellulari, lipoproteine a bassa densità, proteine dei nervi periferici, collagene, elastina e cristallino è stato riscontrato nella maggior parte dei pazienti con diabete mellito e negli animali diabetici da esperimento. Le alterazioni delle proteine della membrana basale, il loro aumento nelle cellule endoteliali, nel collagene aortico e nella membrana basale dei glomeruli renali possono non solo compromettere la funzione cellulare, ma anche contribuire alla formazione di anticorpi contro le proteine alterate della parete vascolare (immunocomplessi), che possono partecipare alla patogenesi della microangiopatia diabetica.

Nella patogenesi del disturbo della funzione cellulare dei tessuti insulino-indipendenti, gioca un ruolo l'aumentata stimolazione (su uno sfondo di iperglicemia) della via enzimatica dei polioli del metabolismo del glucosio. Il glucosio, in proporzione alla sua concentrazione nel sangue, entra nelle cellule dei tessuti insulino-indipendenti, dove, senza essere fosforilato, viene convertito sotto l'influenza dell'enzima aldoso reduttasi in un alcol ciclico: il sorbitolo. Quest'ultimo, con l'aiuto di un altro enzima, la sorbitolo deidrogenasi, viene convertito in fruttosio, che viene utilizzato senza la partecipazione dell'insulina. La formazione di sorbitolo intracellulare avviene nelle cellule del sistema nervoso, nei periciti della retina, nel pancreas, nei reni, nel cristallino e nelle pareti vascolari contenenti aldoso reduttasi. L'accumulo di sorbitolo in eccesso nelle cellule aumenta la pressione osmotica, causando edema cellulare e creando le condizioni per la disfunzione delle cellule di vari organi e tessuti, contribuendo ai disturbi della microcircolazione.

L'iperglicemia può alterare il metabolismo nel tessuto nervoso in vari modi: riducendo l'assorbimento sodio-dipendente del mioinositolo e/o aumentando la via dei polioli nell'ossidazione del glucosio (il contenuto di mioinositolo nel tessuto nervoso diminuisce) o interrompendo il metabolismo dei fosfoinositidi e l'attività della sodio-potassio-ATPasi. A causa dell'espansione della glicosilazione della tubulina, la funzione microtubulare degli assoni e il trasporto del mioinositolo, ovvero il suo legame intracellulare, possono essere compromessi. Questi fenomeni contribuiscono a una riduzione della conduzione nervosa, del trasporto assonale, del bilancio idrico cellulare e causano alterazioni strutturali nel tessuto nervoso. La variabilità clinica della neuropatia diabetica, indipendente dalla gravità e dalla durata del diabete, consente di riflettere sulla possibile influenza di fattori patogenetici, sia genetici che esterni (compressione nervosa, alcol, ecc.).

Nella patogenesi della microangiopatia diabetica, oltre ai fattori precedentemente menzionati, può essere coinvolto anche un disturbo dell'emostasi. Nei pazienti con diabete mellito, si osserva un aumento dell'aggregazione piastrinica con un aumento della produzione di trombossano A2 _, un aumento del metabolismo dell'acido arachidonico nelle piastrine e una riduzione della loro emivita, una violazione della sintesi di prostaciclina nelle cellule endoteliali, una diminuzione dell'attività fibrinolitica e un aumento del fattore di von Willebrand, che può contribuire alla formazione di microtrombi nei vasi. Inoltre, un aumento della viscosità del sangue, un rallentamento del flusso sanguigno nei capillari retinici, nonché l'ipossia tissutale e una riduzione del rilascio di ossigeno dall'emoglobina A1, come evidenziato da una diminuzione del 2,3-difosfoglicerato negli eritrociti, possono partecipare alla patogenesi della malattia.

Oltre ai fattori iatogenetici sopra menzionati, anche alterazioni emodinamiche sotto forma di disturbi del microcircolo possono svolgere un ruolo nella patogenesi della microangiopatia e della nefropatia diabetiche. È stato osservato che nella fase iniziale del diabete, il flusso ematico capillare aumenta in molti organi e tessuti (rene, retina, cute, tessuto muscolare e adiposo). Questo, ad esempio, è accompagnato da un aumento della filtrazione glomerulare nei reni con un aumento del gradiente pressorio transglomerulare. È stato suggerito che questo processo possa causare l'ingresso di proteine attraverso la membrana capillare, il loro accumulo nel mesangio con successiva proliferazione del mesangio e portare a glomerulosclerosi intercapillare. Clinicamente, i pazienti sviluppano proteinuria transitoria e poi permanente. Gli autori ritengono che questa ipotesi sia confermata dallo sviluppo di glomerulosclerosi in animali diabetici da esperimento dopo nefrectomia parziale. TN Hostetter et al. hanno proposto il seguente schema della sequenza di sviluppo del danno renale: iperglicemia - aumento del flusso sanguigno renale - aumento della pressione idrostatica transglomerulare (con conseguente deposito di proteine nella parete vascolare e nella membrana basale) - filtrazione proteica (albuminuria) - ispessimento del mesangio - glomerulosclerosi - aumento compensatorio della filtrazione nei glomeruli rimanenti - insufficienza renale.

Microangiopatia diabetica e antigeni di istocompatibilità (HLA). Nel 20-40% dei pazienti con diabete mellito di tipo 1 di durata pari a 40 anni, la retinopatia diabetica è assente, il che consente di ipotizzare un ruolo significativo nello sviluppo della microangiopatia non solo di disturbi metabolici, ma anche di un fattore genetico. Studiando l'associazione tra antigeni HLA e la presenza o assenza di retinopatia o nefropatia proliferativa diabetica, sono stati ottenuti dati contrastanti. La maggior parte degli studi non ha rilevato una relazione tra neuropatia e la natura degli antigeni HLA rilevati. Considerata l'eterogeneità rilevata nel diabete mellito di tipo 1, si ritiene che il fenotipo HLA DR3-B8 sia caratterizzato dalla predominanza di anticorpi costantemente circolanti contro le isole pancreatiche, dall'aumentata formazione di immunocomplessi circolanti, da una debole risposta immunitaria all'insulina eterologa e da lievi manifestazioni di retinopatia. Un'altra forma di diabete di tipo 1 con fenotipo HLA B15-Cw3-DR4 non è associata a malattie autoimmuni o ad anticorpi circolanti persistenti contro le cellule insulari e si manifesta in età più precoce, spesso accompagnata da retinopatia proliferativa. Un'analisi di studi pubblicati che hanno esaminato la possibile associazione degli antigeni HLA con la retinopatia diabetica in oltre 1000 pazienti con diabete di tipo 1 ha mostrato che nei pazienti con fenotipo HLA B15-DR4 si osserva un aumento del rischio di sviluppare retinopatia proliferativa, mentre il fenotipo HLA B18 svolge un ruolo protettivo rispetto al rischio di retinopatia grave. Ciò è spiegato da una secrezione più prolungata di insulina endogena (da parte del peptide C) nei pazienti con fenotipi HLA B18 e B7, nonché da una frequente associazione con l'allele Bf della properdina, localizzato nel braccio corto del cromosoma 6 e potenzialmente correlato alla retinopatia.

Anatomia patologica

Le alterazioni dell'apparato insulare del pancreas subiscono un'evoluzione peculiare a seconda della durata del diabete mellito. Con l'aumentare della durata della malattia, i pazienti con diabete di tipo I presentano una diminuzione del numero e della degenerazione delle cellule B, con un contenuto invariato o addirittura crescente di cellule A e D. Questo processo è conseguenza dell'infiltrazione linfocitaria delle isole pancreatiche, un processo chiamato insulite, correlato a danno autoimmune primario o secondario (su sfondo a infezioni virali) del pancreas. Il diabete insulino-deficiente è inoltre caratterizzato da fibrosi diffusa dell'apparato insulare (in circa il 25% dei casi), soprattutto in associazione ad altre malattie autoimmuni. Nella maggior parte dei casi, il diabete mellito di tipo I è caratterizzato da ialinosi delle isole pancreatiche e dall'accumulo di masse ialine tra le cellule e attorno ai vasi sanguigni. Nelle fasi iniziali della malattia si osservano focolai di rigenerazione delle cellule B, che scompaiono completamente con l'aumentare della durata della malattia. In un numero significativo di casi, si osserva una secrezione residua di insulina, dovuta alla parziale conservazione delle cellule B. Il diabete di tipo II è caratterizzato da una lieve diminuzione del numero di cellule B. Nei vasi del microcircolo, si rileva un ispessimento della membrana basale dovuto all'accumulo di materiale PAS-positivo, rappresentato dalle glicoproteine.

A seconda dello stadio della retinopatia, i vasi retinici subiscono diverse alterazioni: dalla comparsa di microaneurismi, microtrombosi, emorragie e comparsa di essudati gialli alla formazione di nuovi vasi (neovascolarizzazione), fibrosi e distacco di retina dopo emorragia nel corpo vitreo con successiva formazione di tessuto fibroso.

Nella neuropatia periferica diabetica si osservano demielinizzazione segmentale, degenerazione degli assoni e dei nervi connettivi. Nei gangli simpatici si riscontrano grandi vacuoli, neuroni giganti con degenerazione e rigonfiamento dei dendriti. Nei neuroni simpatici e parasimpatici si osservano ispessimento, frammentazione e iperargentofilia.

La nefropatia diabetica, ovvero la glomerulosclerosi nodulare e la nefrosi tubulare, è la più caratteristica del diabete mellito. Altre patologie, come la glomerulosclerosi diffusa ed essudativa, l'arteriosclerosi, la pielonefrite e la papillite necrotica, non sono specifiche del diabete mellito, ma si associano ad esso molto più spesso che ad altre patologie.

La glomerulosclerosi nodulare (glomerulosclerosi intercapillare, sindrome di Kimmelstiel-Wilson) è caratterizzata dall'accumulo di materiale PAS-positivo nel mesangio sotto forma di noduli lungo la periferia dei rami delle anse capillari glomerulari e dall'ispessimento della membrana basale capillare. Questo tipo di glomerulosclerosi è specifico del diabete mellito e correla con la sua durata. La glomerulosclerosi diffusa è caratterizzata dall'ispessimento della membrana basale capillare di tutte le porzioni dei glomeruli, dalla riduzione del lume dei capillari e dalla loro occlusione. Si ritiene che la glomerulosclerosi diffusa possa precedere la glomerulosclerosi nodulare. L'esame delle biopsie renali nei pazienti con diabete mellito, di norma, consente di rilevare una combinazione di alterazioni caratteristiche sia delle lesioni nodulari che di quelle diffuse.

La glomerulosclerosi essudativa si manifesta con l'accumulo di materiale eosinofilo omogeneo, simile al fibrinoide, tra l'endotelio e la membrana basale della capsula di Bowman, sotto forma di calici lipoialini. Questo materiale contiene trigliceridi, colesterolo e polisaccaridi PAS-positivi.

Tipico della nefrosi tubulare è l'accumulo di vacuoli contenenti glicogeno nelle cellule epiteliali, principalmente nei tubuli prossimali, e la deposizione di materiale PAS-positivo nelle loro membrane citoplasmatiche. Il grado di espressione di queste alterazioni è correlato all'iperglicemia e non corrisponde alla natura della disfunzione tubulare.

La nefrosclerosi è il risultato di lesioni aterosclerotiche e arteriolosclerotiche delle piccole arterie e arteriole renali e viene rilevata, secondo i dati autoptici, nel 55-80% dei casi in concomitanza con diabete mellito. La ialinosi si osserva nelle arteriole efferenti e afferenti dell'apparato iuxtaglomerulare. La natura del processo patologico non differisce dalle corrispondenti alterazioni in altri organi.

La papillite necrotica è una forma acuta di pielonefrite relativamente rara, caratterizzata da necrosi ischemica delle papille renali e trombosi venosa, nel contesto di un'infezione in rapida progressione. I pazienti sviluppano febbre, ematuria, coliche renali e iperazotemia transitoria. Resti di papille renali sono spesso presenti nelle urine a causa della loro distruzione. La papillite necrotica si sviluppa significativamente più frequentemente nei pazienti con diabete mellito.

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Sintomi diabete mellito

I sintomi più comuni del diabete mellito sono: diuresi osmotica causata dalla glicosuria, che porta a minzione frequente, poliuria e polidipsia, che possono progredire fino allo sviluppo di ipotensione ortostatica e disidratazione. La disidratazione grave causa debolezza, affaticamento e alterazioni dello stato mentale. Il diabete mellito presenta sintomi che possono comparire e scomparire con le fluttuazioni dei livelli di glucosio. La polifagia può accompagnare i sintomi del diabete, ma di solito non è il disturbo principale lamentato dai pazienti. L'iperglicemia può anche causare perdita di peso, nausea, vomito, disturbi della vista e una predisposizione alle infezioni batteriche o fungine.

Il diabete mellito di tipo 1 si presenta tipicamente con iperglicemia sintomatica e talvolta chetoacidosi diabetica. Alcuni pazienti sperimentano una fase prolungata ma transitoria di livelli di glucosio quasi normali (il "periodo di luna di miele") dopo l'esordio acuto della malattia, dovuta al parziale ripristino della secrezione di insulina.

Il diabete mellito di tipo 2 può presentarsi con iperglicemia sintomatica, ma più spesso la malattia è asintomatica, venendo rilevata solo durante esami di routine. Alcuni pazienti presentano sintomi iniziali di complicanze diabetiche, suggerendo una lunga storia di malattia prima della diagnosi. Alcuni pazienti sviluppano inizialmente coma iperosmolare, in particolare in periodi di stress o con un'ulteriore compromissione del metabolismo del glucosio causata da farmaci come i glucocorticoidi.

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Forme

Classificazione del diabete mellito e di altre categorie di alterata tolleranza al glucosio

A. Classi cliniche

1. Diabete mellito:
   1. insulino-dipendente - tipo I;
   2. insulino-indipendente - tipo II:
      • negli individui con peso corporeo normale;
      • con obesità.
2. Altri tipi, tra cui il diabete mellito associato a determinate condizioni o sindromi:
   • malattie pancreatiche;
   • malattie di eziologia ormonale;
   • condizioni causate da farmaci o sostanze chimiche;
   • cambiamenti nei recettori dell'insulina;
   • alcune sindromi genetiche;
   • stati misti.
3. Malnutrizione Diabete (Tropicale):
   • pancreatico;
   • pancreatogeno.
4. Tolleranza al glucosio alterata (IGT):
   • negli individui con peso corporeo normale;
   • con obesità;
   • tolleranza al glucosio alterata dovuta ad altre condizioni e sindromi specifiche.
5. Diabete gestazionale.

B. Classi di rischio credibili (individui con normale tolleranza al glucosio ma con un rischio significativamente aumentato di sviluppare diabete)

1. storia pregressa di alterata tolleranza al glucosio;
2. potenziale compromissione della tolleranza al glucosio.

A sua volta, questo tipo di diabete si divide in due sottotipi: pancreatico e pancreatogeno. La patogenesi delle varianti tropicali della malattia differisce significativamente da quella di tutti gli altri tipi. Si basa su carenze nutrizionali durante l'infanzia.

Il diabete pancreatico è ulteriormente suddiviso in fibrocalcoloso e da deficit proteico. Il primo è comune in India e Indonesia, principalmente tra gli uomini (rapporto 3:1) ed è caratterizzato dall'assenza di chetosi in presenza di diabete di tipo I. Calcificazioni e fibrosi diffusa della ghiandola, senza infiammazione, si riscontrano nei dotti pancreatici dei pazienti. Questo tipo di malattia è caratterizzato da una scarsa secrezione di insulina e glucagone e da sindrome da malassorbimento. Il decorso del diabete è spesso complicato da una grave polineuropatia somatica periferica. La compensazione della malattia si ottiene con la somministrazione di insulina. La patogenesi di questa forma è associata all'eccessivo consumo di alimenti contenenti cianuri (manioca, sorgo, miglio, fagioli) in un contesto di carenza di alimenti proteici. La seconda variante di diabete pancreatico è chiamata da deficit proteico (giamaicano). È causata da una dieta povera di proteine e grassi saturi, si manifesta tra i 20 e i 35 anni ed è caratterizzata da carenza assoluta di insulina, resistenza all'insulina (il fabbisogno di insulina è di 2 U/kg) e mancanza di chetosi.

Il diabete pancreatogenico è causato dall'eccessiva assunzione di ferro e dal suo deposito nel pancreas, ad esempio durante il trattamento della talassemia (frequenti trasfusioni di sangue), dal consumo di alcolici conservati in contenitori di ferro (comune tra la popolazione Bantu del Sudafrica) e da altri fattori che causano l'emocromatosi secondaria.

Riassumendo quanto sopra, è opportuno sottolineare ancora una volta che il diabete mellito (per analogia con l'ipertensione ) è una sindrome eterogenea dal punto di vista genetico, fisiopatologico e clinico. Questo richiede un approccio differenziale non solo nello studio della patogenesi, ma anche nell'analisi delle manifestazioni cliniche, nella scelta dei metodi di trattamento, nella valutazione della capacità lavorativa dei pazienti e nella prevenzione delle varie forme di diabete.

Esistono due tipi principali di diabete mellito (DM): il tipo 1 e il tipo 2, che differiscono per diverse caratteristiche. Le caratteristiche relative all'età di insorgenza del DM (diabete mellito giovanile o dell'adulto) e al tipo di trattamento (diabete mellito insulino-dipendente o insulino-indipendente) non sono adeguate, a causa della sovrapposizione di fasce d'età e metodi di trattamento per entrambi i tipi di malattia.

Diabete di tipo 1

Il diabete mellito di tipo 1 (precedentemente chiamato diabete giovanile o insulino-dipendente) è caratterizzato dall'assenza di produzione di insulina dovuta alla distruzione autoimmune delle cellule pancreatiche, probabilmente causata da fattori ambientali nel contesto di una predisposizione genetica. Il diabete mellito di tipo 1 si sviluppa più spesso nell'infanzia o nell'adolescenza e fino a poco tempo fa era la forma più comunemente diagnosticata prima dei 30 anni; tuttavia, può svilupparsi anche negli adulti (diabete autoimmune latente dell'adulto). Il diabete mellito di tipo 1 rappresenta meno del 10% di tutti i casi di diabete.

La patogenesi della distruzione autoimmune delle cellule pancreatiche coinvolge interazioni poco comprese tra geni predisponenti, autoantigeni e fattori ambientali. I geni predisponenti includono geni appartenenti al complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), in particolare HLADR3, DQB1*0201 e HLADR4, DQB 1*0302, presenti in oltre il 90% dei pazienti con diabete di tipo 1. I geni predisponenti sono più comuni in alcune popolazioni rispetto ad altre, il che spiega la prevalenza del diabete di tipo 1 in alcuni gruppi etnici (scandinavi, sardi).

Gli autoantigeni includono la decarbossilasi dell'acido glutammico e altre proteine cellulari. Si ritiene che queste proteine vengano rilasciate durante il normale ricambio cellulare o quando le cellule vengono danneggiate (ad esempio, da un'infezione), attivando una risposta immunitaria tramite cellule mediatrici, che porta alla distruzione cellulare (insulite). Le cellule alfa che secernono glucagone rimangono intatte. Gli anticorpi contro gli autoantigeni rilevati nel sangue sono probabilmente una risposta (non una causa) alla distruzione cellulare.

Diversi virus (tra cui Coxsackievirus, rosolia, citomegalovirus, Epstein-Barr, retrovirus) sono stati associati all'insorgenza del diabete mellito di tipo 1. I virus possono infettare e distruggere direttamente le cellule, ma possono anche causare distruzione cellulare indiretta smascherando autoantigeni, attivando linfociti autoreattivi, mimando sequenze molecolari di autoantigeni che stimolano la risposta immunitaria (mimetismo molecolare) o altri meccanismi.

Anche la dieta può essere un fattore determinante. L'alimentazione infantile con latticini (in particolare latte vaccino e caseina, una proteina del latte), alti livelli di nitrati nell'acqua potabile e un apporto inadeguato di vitamina D sono stati associati a un aumento del rischio di sviluppare diabete di tipo 1. L'esposizione precoce (< 4 mesi) o tardiva (> 7 mesi) a proteine vegetali e cereali aumenta la produzione di anticorpi contro le cellule insulari. I meccanismi attraverso i quali avvengono questi processi non sono ancora noti.

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Classificazione del diabete mellito di tipo I

Criteri	Caratteristica
Manifestazioni cliniche	Tipo giovanile, si verifica principalmente nei bambini e negli adolescenti; insulino-dipendente
Fattori eziologici	Associazione con il sistema HLA, risposta immunitaria alterata ai virus con tropismo per le cellule beta
Patogenesi	Distruzione delle cellule beta, mancanza di rigenerazione
	Tipo 1a	Tipo lb
Causa	Virus	Immunità organo-specifica compromessa
Prevalenza complessiva del diabete, %	10	1
Dipendenza dall'insulina	Disponibile	Disponibile
Pavimento	Il rapporto è uguale	Le donne predominano
Età	Fino a 30 anni	Qualunque
Associazione con malattie autoimmuni	Non disponibile	Frequente
Frequenza di rilevamento degli anticorpi contro il tessuto insulare	All'esordio - 85%, dopo 1 anno - 20%, con l'aumentare della durata della malattia - tendenza a scomparire	Al momento della comparsa - sconosciuto, dopo 1 anno - 38%, il titolo anticorpale è costante
Titolo anticorpale	1/250	1/250
Momento del primo rilevamento degli anticorpi delle isole	Infezione virale	Diversi anni prima che si sviluppasse il diabete

È stata descritta una forma clinica di diabete di tipo II causata dalla formazione di autoanticorpi contro i recettori dell'insulina nell'organismo (diabete associato ad acantosi o lupus eritematoso). Tuttavia, la patogenesi del diabete di tipo II essenziale non è ancora chiara. Si ipotizzava l'esistenza di una patologia dei recettori tissutali insulino-dipendenti, che avrebbe potuto spiegare la diminuzione dell'effetto biologico dell'insulina con livelli ematici normali o elevati. Tuttavia, a seguito di uno studio approfondito di questo problema negli anni '70, è emerso che non si verificavano cambiamenti quantitativi significativi nei recettori tissutali o trasformazioni nei processi di legame all'insulina nei pazienti diabetici. Attualmente, si ritiene che l'insufficiente effetto ipoglicemizzante dell'insulina endogena biologicamente attiva nel diabete di tipo II sia apparentemente dovuto a un difetto genetico nell'apparato post-recettore dei tessuti insulino-dipendenti.

Nel 1985, su raccomandazione dell'OMS, oltre ai tipi di diabete precedentemente identificati, è stata inclusa nella classificazione un'altra forma clinica, causata da malnutrizione, che colpisce principalmente i paesi tropicali e colpisce pazienti di età compresa tra 10 e 50 anni.

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Diabete di tipo 2

Il diabete mellito di tipo 2 (precedentemente chiamato diabete dell'adulto o diabete non insulino-dipendente) è caratterizzato da una secrezione di insulina che non soddisfa il fabbisogno del paziente. I livelli di insulina sono spesso molto elevati, soprattutto nelle fasi iniziali della malattia, ma la resistenza periferica all'insulina e l'aumentata produzione epatica di glucosio la rendono insufficiente a normalizzare i livelli di glucosio. La malattia si sviluppa solitamente negli adulti e la sua incidenza aumenta con l'età. I livelli di glucosio postprandiale sono più elevati negli anziani rispetto ai giovani, soprattutto dopo pasti ricchi di carboidrati, e ci vuole più tempo perché i livelli di glucosio tornino alla normalità, in parte a causa del maggiore accumulo di grasso viscerale/addominale e della riduzione della massa muscolare.

Il diabete di tipo 2 è sempre più frequente in età infantile a causa della crescita epidemica dell'obesità infantile: il 40-50% dei casi di diabete di nuova diagnosi nei bambini è ora di tipo 2. Oltre il 90% dei pazienti adulti con diabete presenta il tipo 2 della malattia. Esistono chiari determinanti genetici, come dimostrato dall'ampia prevalenza della malattia nei gruppi etnici (in particolare nativi americani, ispanici, asiatici) e nei parenti dei pazienti con diabete. Non sono stati identificati geni responsabili dello sviluppo delle forme più comuni di diabete di tipo 2.

La patogenesi è complessa e non completamente compresa. L'iperglicemia si sviluppa quando la secrezione di insulina non riesce più a compensare l'insulino-resistenza. Sebbene l'insulino-resistenza sia caratteristica dei pazienti con diabete di tipo 2, vi sono anche evidenze di disfunzione cellulare, tra cui una compromissione della secrezione di fase 1 in risposta alla stimolazione con glucosio per via endovenosa, un'aumentata secrezione di proinsulina e l'accumulo di polipeptide amiloide nelle isole pancreatiche. In presenza di insulino-resistenza, tali alterazioni si sviluppano tipicamente nel corso degli anni.

Obesità e aumento di peso sono importanti determinanti della resistenza all'insulina nel diabete mellito di tipo 2. Hanno una certa predisposizione genetica, ma riflettono anche la dieta, l'esercizio fisico e lo stile di vita. Il tessuto adiposo aumenta i livelli di acidi grassi liberi, il che può compromettere il trasporto del glucosio stimolato dall'insulina e l'attività della glicogeno sintasi muscolare. Il tessuto adiposo funziona anche come organo endocrino, producendo numerosi fattori (adipocitochine) che hanno effetti benefici (adiponectina) e sfavorevoli (fattore di necrosi tumorale-α, IL-6, leptina, resistina) sul metabolismo del glucosio.

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Diagnostica diabete mellito

Il diabete mellito è indicato da sintomi e segni tipici e la diagnosi è confermata dalla misurazione dei livelli di glucosio. Le misurazioni più efficaci si ottengono dopo 8-12 ore di digiuno [glicemia a digiuno (FG)] o 2 ore dopo l'assunzione di una soluzione concentrata di glucosio [test orale di tolleranza al glucosio (OGTT)]. L'OTT è più sensibile per la diagnosi di diabete mellito e di ridotta tolleranza al glucosio, ma è anche più costoso, meno pratico e meno riproducibile dell'OGTT. Pertanto, è meno frequentemente utilizzato per scopi di routine diversi dalla diagnosi di diabete gestazionale e per la ricerca.

Nella pratica, il diabete mellito o l'alterazione della glicemia a digiuno vengono spesso diagnosticati utilizzando misurazioni casuali del glucosio o dell'emoglobina glicata (HbA1c). Un livello di glucosio casuale superiore a 200 mg/dL (> 11,1 mmol/L) può essere diagnostico, ma i valori possono essere influenzati dall'assunzione di cibo recente, quindi è necessario ripetere il test; ripetere il test potrebbe non essere necessario in presenza di sintomi di diabete. La misurazione dell'HbA1c riflette i livelli di glucosio nei 2-3 mesi precedenti. Valori superiori a 6,5 mg/dL indicano livelli di glucosio anormalmente elevati. Tuttavia, i test e l'intervallo di riferimento non sono standardizzati, quindi i valori potrebbero essere falsamente alti o bassi. Per questi motivi, l'HbA1c non è ancora considerata affidabile quanto il TBT o la GL per la diagnosi di diabete mellito e dovrebbe essere utilizzata principalmente per il monitoraggio e il controllo del diabete.

La determinazione del glucosio nelle urine, un metodo in passato ampiamente utilizzato, non viene più utilizzata a fini diagnostici o di monitoraggio perché non è né sensibile né specifica.

Nei soggetti ad alto rischio di diabete di tipo 1 (ad esempio, familiari o figli di persone con diabete di tipo 1), è possibile eseguire il test per gli anticorpi anti-insulari o anti-decarbossilasi dell'acido glutammico, che precedono l'insorgenza delle manifestazioni cliniche della malattia. Tuttavia, non esistono misure preventive comprovate per il gruppo ad alto rischio, quindi tali test vengono solitamente utilizzati a scopo di ricerca.

I fattori di rischio per il diabete mellito di tipo 2 includono età superiore a 45 anni; sovrappeso; stile di vita sedentario; anamnesi familiare di diabete mellito; anamnesi di alterata regolazione del glucosio; diabete mellito gestazionale o nascita di un bambino di peso superiore a 4,1 kg; anamnesi di ipertensione o dislipidemia; sindrome dell'ovaio policistico; ed etnia nera, ispanica o nativa americana. Il rischio di insulino-resistenza tra i pazienti in sovrappeso (indice di massa corporea 25 kg/m²) è aumentato da trigliceridi sierici 130 mg/dL (1,47 mmol/L); rapporto trigliceridi/lipoproteine ad alta densità 3,0. Tali pazienti devono essere sottoposti a screening per il diabete mellito con livelli di glicemia a digiuno almeno ogni 3 anni se normali e almeno una volta all'anno se viene rilevata un'alterazione della glicemia a digiuno.

Tutti i pazienti con diabete di tipo 1 dovrebbero essere sottoposti a screening per le complicanze diabetiche 5 anni dopo la diagnosi; per i pazienti con diabete di tipo 2, lo screening per le complicanze inizia al momento della diagnosi. I piedi dei pazienti dovrebbero essere esaminati annualmente per anomalie nella sensibilità pressoria, vibratoria, del dolore o della temperatura, che sono compatibili con una neuropatia periferica. La sensibilità pressoria è meglio valutata con un estesiometro a monofilamento. L'intero piede, e in particolare la cute sotto le teste metatarsali, dovrebbe essere esaminato per la presenza di fissurazioni e segni di ischemia come ulcerazione, cancrena, infezione fungina delle unghie, assenza di polsi e perdita di capelli. L'esame oftalmoscopico dovrebbe essere eseguito da un oculista; l'intervallo tra gli esami è controverso, ma varia da una volta all'anno per i pazienti con retinopatia nota a ogni tre anni per i pazienti senza retinopatia in almeno un esame. Uno striscio di urine o un esame delle urine delle 24 ore è indicato annualmente per rilevare proteinuria o microalbuminuria, e dovrebbe essere misurata la creatinina per valutare la funzionalità renale. Molti considerano l'elettrocardiografia importante nella valutazione del rischio cardiovascolare. I profili lipidici devono essere eseguiti almeno una volta all'anno e più frequentemente se si rilevano delle alterazioni.

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Trattamento diabete mellito

Il diabete mellito viene trattato in base al controllo glicemico per migliorare le condizioni del paziente e prevenire le complicanze, riducendo al minimo gli episodi ipoglicemici. Gli obiettivi del trattamento sono mantenere i livelli di glucosio tra 80 e 120 mg/dL (4,4-6,7 mmol/L) durante il giorno e tra 100 e 140 mg/dL (5,6-7,8 mmol/L con il monitoraggio domiciliare della glicemia) durante la notte, e mantenere i livelli di HbA1c inferiori al 7%. Questi obiettivi possono essere modificati per i pazienti in cui un controllo glicemico rigoroso è inappropriato: anziani, pazienti con breve aspettativa di vita, pazienti che manifestano episodi ipoglicemici ricorrenti, in particolare quelli con ipoglicemia inconsapevole, e pazienti che non sono in grado di comunicare i sintomi dell'ipoglicemia (ad esempio, bambini piccoli).

Gli elementi chiave per tutti i pazienti sono l'educazione, le raccomandazioni su dieta ed esercizio fisico e il monitoraggio della glicemia. Tutti i pazienti con diabete di tipo 1 necessitano di insulina. I pazienti con diabete di tipo 2 con livelli di glicemia moderatamente elevati devono essere trattati con dieta ed esercizio fisico, seguiti da un ipoglicemizzante orale, un secondo ipoglicemizzante orale se la modifica dello stile di vita è insufficiente (terapia di combinazione) se necessario, e insulina se due o più ipoglicemizzanti non raggiungono gli obiettivi raccomandati. I pazienti con diabete di tipo 2 con un aumento più significativo della glicemia vengono solitamente trattati con modifiche dello stile di vita e ipoglicemizzante orale contemporaneamente. I pazienti con alterata regolazione del glucosio devono essere informati sul rischio di sviluppare diabete e sull'importanza di modificare lo stile di vita per prevenirlo. Devono essere monitorati per lo sviluppo di sintomi di diabete o livelli di glicemia elevati; gli intervalli di controllo ottimali non sono stati definiti, ma una o due volte all'anno è ragionevole.

L'educazione del paziente sulle cause del diabete, la dietoterapia, l'attività fisica, i farmaci, l'automonitoraggio con glucometro, i sintomi e i segni di ipoglicemia, iperglicemia e le complicanze diabetiche è essenziale per ottimizzare il trattamento. La maggior parte dei pazienti con diabete di tipo 1 può essere istruita a calcolare autonomamente le proprie dosi di farmaco. L'educazione dovrebbe essere integrata a ogni visita medica e a ogni ricovero ospedaliero. I programmi formali di educazione al diabete, solitamente condotti da infermieri specializzati in diabetologia e nutrizionisti, sono spesso molto efficaci.

Una dieta personalizzata può aiutare i pazienti a controllare le fluttuazioni glicemiche e a perdere peso in eccesso in quelli con diabete di tipo 2. In generale, tutti i pazienti con diabete dovrebbero seguire una dieta povera di grassi saturi e colesterolo, moderata in carboidrati e preferibilmente cereali integrali ricchi di fibre. Sebbene proteine e grassi contribuiscano al contenuto calorico degli alimenti (e quindi causino aumento o perdita di peso), solo i carboidrati hanno un effetto diretto sui livelli di glucosio. Una dieta povera di carboidrati e ricca di grassi migliora il controllo glicemico in alcuni pazienti, ma la sua sicurezza a lungo termine è discutibile. I pazienti con diabete di tipo 1 dovrebbero utilizzare il conteggio dei carboidrati o il sistema di sostituzione degli equivalenti alimentari per titolare la dose di insulina. Il conteggio della quantità di carboidrati negli alimenti viene utilizzato per calcolare la dose di insulina pre-pasto. In generale, è necessaria 1 unità di insulina ad azione rapida per ogni 15 g di carboidrati nel pasto. Questo approccio richiede un'educazione dettagliata del paziente e ha maggiore efficacia se supervisionato da un dietista specializzato in diabete. Alcuni esperti raccomandano di utilizzare l'indice glicemico per distinguere tra carboidrati a digestione lenta e rapida, sebbene altri ritengano che l'indice abbia scarsi benefici. I pazienti con diabete di tipo 2 dovrebbero limitare le calorie, mangiare regolarmente, aumentare l'assunzione di fibre e limitare i carboidrati raffinati e i grassi saturi. Alcuni esperti raccomandano anche di limitare l'assunzione di proteine a meno di 0,8 g/(kg/die) per prevenire la progressione verso una nefropatia precoce. Le consulenze con un dietista dovrebbero integrare le cure del medico; il paziente e la persona che prepara il cibo dovrebbero essere presenti.

L'esercizio fisico dovrebbe essere caratterizzato da un graduale aumento dell'attività fisica fino al livello massimo per il paziente. Alcuni esperti ritengono che l'esercizio aerobico sia migliore dell'esercizio isometrico nel ridurre il peso corporeo e prevenire lo sviluppo di angiopatia, ma l'allenamento di resistenza può anche migliorare il controllo glicemico, quindi tutti i tipi di esercizio sono benefici. L'ipoglicemia durante l'esercizio fisico intenso può richiedere l'assunzione di carboidrati durante l'esercizio, solitamente da 5 a 15 g di saccarosio o altri zuccheri semplici. Ai pazienti con malattie cardiovascolari note o sospette e diabete mellito si consiglia di sottoporsi a test da sforzo prima di iniziare l'esercizio fisico, mentre ai pazienti con complicanze diabetiche come neuropatia e retinopatia si consiglia di ridurre i livelli di esercizio fisico.

Osservazione

Il diabete mellito può essere controllato valutando i livelli di glucosio, HbA1c e fruttosamina. L'automonitoraggio della glicemia con sangue capillare prelevato da un dito, strisce reattive o un glucometro è il metodo più importante. L'automonitoraggio viene utilizzato per adattare la dieta e per consigliare un terapeuta sulla regolazione delle dosi e dei tempi di somministrazione dei farmaci. Esistono molti dispositivi di monitoraggio diversi. Quasi tutti richiedono una striscia reattiva e un dispositivo per la puntura della pelle e il prelievo di un campione; la maggior parte è dotata di soluzioni di controllo che devono essere utilizzate periodicamente per confermare la corretta calibrazione. La scelta del dispositivo dipende solitamente dalle preferenze del paziente, da parametri e caratteristiche come il tempo per ottenere un risultato (in genere da 5 a 30 secondi), le dimensioni del display (i display di grandi dimensioni sono più adatti ai pazienti con problemi di vista) e la necessità di calibrazione. Sono disponibili anche glucometri che consentono di eseguire il test in aree meno dolorose rispetto ai polpastrelli (palmo, spalla, addome, coscia). I dispositivi più recenti possono misurare il glucosio per via transcutanea, ma il loro utilizzo è limitato da irritazioni cutanee e da interpretazioni errate; le nuove tecnologie potrebbero presto rendere i risultati affidabili.

Ai pazienti con scarso controllo glicemico, o quando si inizia un nuovo farmaco o una dose di un farmaco esistente, può essere consigliato di automonitorare la glicemia da una volta (di solito al mattino a stomaco vuoto) a 5 o più volte al giorno, a seconda delle esigenze e delle capacità del paziente e della complessità del regime terapeutico. Per la maggior parte dei pazienti con diabete di tipo 1, il test più efficace è almeno 4 volte al giorno.

I livelli di HbA1c riflettono il controllo glicemico nei 2-3 mesi precedenti e consentono il monitoraggio tra le visite mediche. L'HbA1c deve essere misurata trimestralmente nei pazienti con diabete di tipo 1 e almeno una volta all'anno nei pazienti con diabete di tipo 2 i cui livelli di glucosio sono ragionevolmente stabili (più spesso quando il controllo è incerto). I kit per l'automonitoraggio sono utili per i pazienti in grado di seguire scrupolosamente le istruzioni. Il controllo suggerito dai valori di HbA1c a volte differisce dai valori di glucosio giornalieri determinati a causa di valori falsamente elevati o normali. Falsi aumenti possono verificarsi in caso di insufficienza renale (l'urea interferisce con il test), basso turnover dei globuli rossi (in caso di anemia da carenza di ferro, folati, vitamina B12), dosi elevate di aspirina e alte concentrazioni di alcol nel sangue. Risultati falsamente normali si osservano in caso di aumento del turnover dei globuli rossi, in particolare nelle anemie emolitiche, nelle emoglobinopatie (ad esempio, HbS, HbC) o durante il trattamento delle anemie da carenza.

La fruttosamina, che è principalmente albumina glicosilata ma anche altre proteine glicosilate, riflette il controllo glicemico nelle 1-2 settimane precedenti. Il monitoraggio della fruttosamina può essere utilizzato nel trattamento intensivo del diabete mellito e nei pazienti con anomalie dell'emoglobina o elevato turnover dei globuli rossi (che causa falsi risultati dell'HbA1c), ma è più comunemente utilizzato in ambito di ricerca.

Il monitoraggio della glicosuria è un indicatore relativo di iperglicemia e può essere utilizzato solo quando il controllo della glicemia è impossibile. Al contrario, l'automonitoraggio dei corpi chetonici urinari è raccomandato per i pazienti con diabete mellito di tipo 1 che manifestano sintomi di chetoacidosi come nausea o vomito, dolore addominale, febbre, sintomi simil-influenzali o da raffreddore, iperglicemia eccessivamente prolungata (da 250 a 300 mg/dL) durante l'automonitoraggio dei livelli di glucosio.

Prevenzione

Non esiste un trattamento per prevenire il diabete mellito e la sua progressione. In alcuni pazienti, azatioprina, glucocorticoidi e ciclosporina possono indurre la remissione del diabete mellito di tipo 1, probabilmente sopprimendo la distruzione autoimmune delle cellule β. Tuttavia, la tossicità e la necessità di un trattamento a vita ne limitano l'uso. In alcuni pazienti, il trattamento a breve termine con anticorpi monoclonali anti-POP riduce il fabbisogno di insulina per almeno 1 anno nella malattia di recente insorgenza, sopprimendo la risposta autoimmune delle cellule T.

Il diabete di tipo 2 può essere prevenuto modificando lo stile di vita. Una perdita di peso pari al 7% del peso corporeo basale, associata a un'attività fisica moderata (ad esempio, camminare 30 minuti al giorno), può ridurre di oltre il 50% il rischio di sviluppare il diabete nelle persone ad alto rischio. La metformina riduce anche il rischio di diabete nei pazienti con alterata regolazione del glucosio. Anche il consumo moderato di alcol (5-6 drink a settimana), il trattamento con ACE inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina II, statine, metformina e acarbosio possono avere un effetto preventivo, ma richiedono ulteriori studi prima di raccomandarne l'uso preventivo.

Il diabete mellito e il rischio di complicazioni possono essere ridotti mediante un rigoroso controllo del glucosio, in particolare un livello di HbA1c < 7,0%, il controllo dell'ipertensione e dei livelli lipidici.

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Previsione

Una perizia sulla capacità lavorativa dei pazienti con diabete mellito e una corretta valutazione della loro prognosi clinica e lavorativa si basano su una combinazione di fattori medici, sociali e psicologici, la cui combinazione determina l'esecuzione della visita medica e lavorativa. I fattori medici includono il tipo di diabete, il grado di gravità (presenza e natura delle complicanze) e le patologie concomitanti; i fattori sociali includono la professione principale del paziente, la natura e le condizioni di lavoro, la capacità di seguire una dieta, l'esperienza lavorativa, il livello di istruzione, le condizioni di vita, le cattive abitudini; i fattori psicologici includono l'atteggiamento verso il lavoro, le relazioni sul lavoro, l'atteggiamento verso il paziente in famiglia, la capacità di trovare autonomamente un lavoro in base allo stato di salute, ecc.

La formulazione della diagnosi clinica specialistica dovrebbe riflettere le principali manifestazioni cliniche della malattia. Le seguenti formulazioni possono servire da esempio.

• Diabete mellito di tipo I (insulino-dipendente), forma grave, decorso labile; retinopatia stadio II, nefropatia stadio IV, neuropatia (polineuropatia distale moderata).
• Diabete mellito di tipo II moderato (non insulino-dipendente); retinopatia di stadio I, neuropatia (lieve polineuropatia distale).

La capacità lavorativa dei pazienti affetti da diabete mellito di tipo I e II è influenzata dalla gravità della malattia, dal tipo di terapia ipoglicemica e dalle disfunzioni dell'organo visivo, dei reni e del sistema nervoso causate da microangiopatie.

Indicazioni per il ricovero al VTEK

Le seguenti indicazioni sono considerate sufficienti per il rinvio al VTEK:

• forma grave di diabete mellito, sia insulino-dipendente che insulino-indipendente, caratterizzata da manifestazioni di microangiopatia con compromissione significativa delle funzioni dell'organo visivo, dei reni, del sistema nervoso o decorso labile (frequenti condizioni ipoglicemiche e chetoacidosi);
• la presenza di fattori negativi sul lavoro (stress fisico o neuropsichico significativo; lavoro associato alla guida di mezzi di trasporto, in quota, in prossimità di un trasportatore; contatto con veleni vascolari, vibrazioni, rumore);
• l’impossibilità di trovare un impiego senza ridurre le qualifiche o ridurre il volume delle attività produttive.

I pazienti vengono indirizzati al VTEK dopo una visita di degenza nei reparti terapeutici o specialistici degli ospedali, negli ambulatori di endocrinologia dei dispensari, portando con sé un estratto dettagliato della storia clinica e il modulo n. 88 compilato.

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Criteri per la determinazione dello stato di capacità lavorativa

Il gruppo di disabilità I è stabilito per i pazienti con diabete mellito grave in presenza di manifestazioni marcate di microangiopatia con significativa compromissione delle funzioni: retinopatia allo stadio III (cecità in entrambi gli occhi), neuropatia con disturbi del movimento significativamente pronunciati (paresi acuta), atassia, disturbi sensoriali e vegetativi, nonché encefalopatia diabetica e alterazioni organiche della psiche; nefropatia allo stadio V, con tendenza al coma ipoglicemico e diabetico. Tali pazienti richiedono cure costanti.

Il gruppo di disabilità II è definito per i pazienti con diabete mellito grave, che si manifesta con manifestazioni marcate di microangiopatia e disturbi funzionali meno pronunciati: retinopatia allo stadio II, neuropatia sotto forma di disturbi del movimento marcati (paresi marcata), atassia, disturbi sensoriali, nonché alterazioni organiche persistenti nella psiche, nefropatia allo stadio IV. Tali pazienti non necessitano di cure costanti. In alcuni casi, il gruppo II viene prescritto a pazienti con diabete mellito grave con manifestazioni moderate o addirittura iniziali di microangiopatia nell'organo visivo (retinopatia agli stadi 0, I, II), nel sistema nervoso (sotto forma di disturbi motori, sensoriali e vegetativi moderatamente pronunciati), quando la forma grave è causata da un decorso labile (veramente labile o da un difetto di trattamento - dose inadeguata di insulina) con alternanza caotica di comi ipo- e iperglicemici o chetoacidosi, per il periodo di correzione della terapia insulinica e un'adeguata osservazione a lungo termine.

Il gruppo di disabilità III è definito per i pazienti con diabete mellito di tipo I moderato in presenza di manifestazioni moderate o anche iniziali di microangiopatia a carico dell'organo visivo (retinopatia stadio I), del sistema nervoso (neuropatia sotto forma di disturbi motori, sensoriali e vegetativi moderatamente espressi e alterazioni organiche della psiche), dei reni (nefropatia stadi I-III), anche in assenza di manifestazioni cliniche, a condizione che vi siano fattori controindicati nell'attività lavorativa principale del paziente (lavoro correlato alla guida di mezzi di trasporto, alla permanenza in prossimità di meccanismi in movimento, con elettrodomestici, ecc.) e che l'occupazione razionale comporti una diminuzione delle qualifiche o una significativa diminuzione del volume dell'attività produttiva. Allo stesso tempo, per i giovani, il gruppo di disabilità III è istituito per il periodo di riqualificazione professionale, ovvero l'acquisizione di una nuova professione; per le persone che rifiutano le misure riabilitative (età superiore ai 46 anni), il gruppo di disabilità III è istituito con una raccomandazione per l'occupazione razionale, ovvero il trasferimento ad altro posto di lavoro.

Nel diabete mellito di tipo I grave con decorso labile senza tendenza a comi frequenti, nelle persone impegnate in lavori intellettuali (medico, ingegnere, contabile) che hanno un atteggiamento positivo nei confronti del lavoro, con manifestazioni iniziali o anche moderate di microangiopatia in assenza di fattori controindicati nel loro lavoro, in alcuni casi può essere determinato un gruppo di disabilità III con una raccomandazione di ridurre la quantità di lavoro e creare le condizioni per un corretto regime di trattamento.

I pazienti con diabete mellito di tipo I e II, da lieve a moderato, in assenza di disturbi funzionali di organi, apparati e fattori controindicati al lavoro, sono riconosciuti come abili al lavoro. Alcune restrizioni al lavoro (esenzione da turni notturni, viaggi di lavoro, carichi aggiuntivi) possono essere previste dal VKK (Consiglio di Sicurezza Nazionale) presso istituti medici e di prevenzione. Le cause più comuni di discrepanza tra le decisioni degli esperti del VTEK e i pareri consultivi ed esperti del CIETIN sono: diagnosi imprecise dovute a esami incompleti dei pazienti presso istituti medici e di prevenzione; sottostima dei disturbi patomorfologici e funzionali; sottostima della natura del lavoro svolto e delle condizioni di lavoro. Gli errori diagnostici ed esperti elencati spesso portano a un errato orientamento professionale dei pazienti e a raccomandazioni su tipi e condizioni di lavoro controindicati.

Per quanto riguarda i giovani pazienti con diabete mellito, l'orientamento professionale dovrebbe essere fornito fin dalla scuola. Le persone con disabilità del gruppo III hanno accesso a professioni di lavoro mentale associate a stress neuropsichico moderato, nonché a professioni di lavoro fisico con stress lieve o moderato.

Le persone disabili del gruppo I possono svolgere lavori in condizioni appositamente create (officine speciali, sezioni speciali), presso le aziende in cui lavoravano prima di diventare disabili, tenendo conto delle loro competenze professionali, oppure a casa.

L'impiego dei pazienti affetti da diabete mellito secondo la classificazione medica e fisiologica del lavoro in base alla gravità deve essere effettuato tenendo conto di fattori medici, sociali e psicologici, nonché della capacità dei pazienti di aderire a un regime dietetico e di assumere farmaci ipoglicemizzanti.

Diagnostica moderna, terapia del diabete adeguata, osservazione dispensaria e un impiego razionale mantengono la capacità lavorativa dei pazienti, prevengono possibili complicazioni e contribuiscono alla prevenzione dell'invalidità e alla fidelizzazione del personale in produzione. È importante tenere presente che la gamma di posti di lavoro disponibili per i pazienti con diabete di tipo II è molto più ampia rispetto a quella dei pazienti con diabete di tipo I.

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