Cirrosi biliare primaria del fegato

La cirrosi biliare epatica è una forma particolare di cirrosi epatica, che si sviluppa a causa di danni a lungo termine ai dotti biliari e colestasi. La cirrosi biliare primitiva è una malattia epatica autoimmune che inizia come colangite cronica distruttiva non purulenta, che si protrae per lungo tempo senza sintomi evidenti, portando allo sviluppo di colestasi cronica e solo nelle fasi successive alla formazione di cirrosi epatica.

La malattia fu descritta per la prima volta da Addison e Gall nel 1851, e poi da Hano. A causa dell'elevato livello di colesterolo nel siero e della presenza di xantomi sulla pelle, la malattia fu chiamata cirrosi biliare xantomatosa. Il termine "cirrosi biliare primitiva" fu proposto da Ahrens et al. Questo termine non è del tutto accurato, poiché nelle fasi iniziali della malattia non vengono rilevati linfonodi di rigenerazione e la cirrosi non si è ancora sviluppata. Un nome più corretto sarebbe "colangite cronica non purulenta distruttiva", ma non ha sostituito il termine generalmente accettato "cirrosi biliare primitiva".

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Epidemiologia

La cirrosi biliare primitiva (CBP) è la malattia epatica colestatica cronica più comune negli adulti. Oltre il 90% dei casi si verifica in donne di età compresa tra 35 e 70 anni. La prevalenza della malattia è di 23-25 pazienti ogni milione di adulti. È stata osservata un'incidenza di gruppo nelle famiglie.

La cirrosi biliare primitiva è presente in tutto il mondo. L'incidenza varia considerevolmente tra i paesi e tra le regioni. L'aumento dell'incidenza è dovuto alla maggiore consapevolezza tra i medici, al miglioramento della diagnostica, in particolare alla capacità di eseguire il test degli AMA sierici, e all'individuazione dei pazienti nelle fasi precoci della malattia, quando i sintomi sono minimi. La malattia può essere ereditaria; la cirrosi biliare primitiva è stata descritta in sorelle, gemelli e madri e figlie. A New York, l'incidenza della cirrosi biliare primitiva nelle famiglie era dell'1,33% e a Londra del 5,5%. La malattia è solitamente trasmessa da madre a figlia, con sviluppo precoce nella seconda generazione. Gli AMA circolanti sono più comuni nei parenti dei pazienti rispetto alla popolazione generale.

Uno studio condotto a Sheffield, in Inghilterra, ha rilevato un legame tra la cirrosi biliare primitiva e una particolare fonte d'acqua. Tuttavia, non è stato possibile identificare fattori specifici correlati alla fonte. Uno studio condotto in Ontario, in Canada, non ha rilevato alcuna predisposizione razziale o geografica. Sono necessari ulteriori studi epidemiologici per chiarire il ruolo di questi fattori.

Esiste un legame tra l'incidenza della cirrosi biliare primitiva e gli antigeni di istocompatibilità. L'antigene HLA-DRw8 è stato frequentemente rilevato tra i bianchi con cirrosi biliare primitiva negli Stati Uniti.

L'antigene C4A-QO e l'allele HLA di classe III sono rilevati in molte malattie autoimmuni. Nella tipizzazione genetica, l'allele C4A-QO è stato rilevato più frequentemente rispetto agli individui sani e una percentuale molto significativa di pazienti con cirrosi biliare primitiva presentava sia l'allele DRw8 che quello C4A-QO. La madre e due sorelle affette da cirrosi biliare primitiva presentavano lo stesso aplotipo dell'antigene di istocompatibilità. Gli antigeni HLA di classe III appartengono al sistema del complemento. Questo contribuisce a spiegare la parziale carenza della componente C4A del complemento nei pazienti con cirrosi biliare primitiva. Inoltre, è stata riscontrata una correlazione tra la cirrosi biliare primitiva e il genotipo HLA DRB1*0301 nei tedeschi e con l'HLA DRB1*0803 nei giapponesi.

Tutte queste osservazioni sono difficili da combinare. Esse dimostrano che il background immunogenetico, che determina la predisposizione ereditaria, gioca un ruolo significativo nella patogenesi della cirrosi biliare primitiva. Non si può escludere l'importanza dei fattori ambientali, in particolare delle infezioni; questi fattori colpiscono principalmente gli individui predisposti alla malattia.

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Le cause cirrosi biliare primaria.

La sua causa è sconosciuta, ma si sospetta un meccanismo autoimmune, poiché in oltre il 95% dei casi vengono rilevati anticorpi contro antigeni localizzati sulle membrane mitocondriali interne. Questi anticorpi antimitocondriali non sono citotossici e non sono coinvolti nella distruzione dei dotti biliari.

I linfociti T CD4 nCD8 sono tipici mediatori dell'infiammazione nello strato epiteliale dei piccoli dotti biliari. Si osserva una proliferazione dei dotti biliari. Gli acidi biliari supportano e causano l'infiammazione del parenchima epatico, portando allo sviluppo di fibrosi nelle zone periportali. Infine, l'infiammazione diminuisce e la fibrosi epatica progredisce in cirrosi.

Le cause della cirrosi biliare primitiva sono sconosciute. I fattori genetici potrebbero svolgere un ruolo, come dimostrato dai casi familiari della malattia, sebbene la loro frequenza sia bassa (1-7%).

La cirrosi biliare primitiva del fegato è un esempio di disordine dell'immunoregolazione, in cui si perde la tolleranza ai tessuti che trasportano un gran numero di antigeni di istocompatibilità. Come e perché questi disordini si verifichino nei dotti biliari e quale sia la natura di questi "autoantigeni" è sconosciuto. I fattori scatenanti della reazione immunopatologica possono essere virali, batterici, altri neoantigeni o forse semplicemente un disordine dell'immunoregolazione.

Per molti aspetti, la cirrosi biliare primitiva assomiglia alla malattia del trapianto contro l'ospite (graft-versus-host disease) che si osserva, ad esempio, dopo il trapianto di midollo osseo, quando il sistema immunitario diventa sensibile alle proteine estranee del sistema HLA. In queste malattie, alterazioni strutturali simili si sviluppano nei dotti biliari. Vengono colpiti anche altri dotti il cui epitelio contiene grandi quantità di antigeni HLA di classe II, come i dotti delle ghiandole lacrimali e del pancreas. La malattia può manifestarsi come sindrome da secchezza.

Nei pazienti con cirrosi biliare primitiva del fegato vengono spesso rilevati HLADR3, DR4, DR2.

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Fattori di rischio

La cirrosi biliare primitiva è associata ad altre malattie autoimmuni, come l'artrite reumatoide, la sindrome di Sjogren, la sindrome CREST, la tiroidite autoimmune e l'acidosi tubulare renale, che si ritiene abbiano anch'esse un meccanismo di sviluppo autoimmune.

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Patogenesi

I principali fattori patogenetici della cirrosi biliare primitiva:

1. Sviluppo di reazioni autoimmuni dirette contro i dotti biliari.

La cirrosi biliare primitiva si basa su una colangite e colangiolite autoimmune asettica distruttiva, associata alla formazione di autoanticorpi contro i dotti biliari intraepatici (dotti biliari interlobulari e settali). Il bersaglio dell'aggressione immunitaria sono gli antigeni del complesso maggiore di istocompatibilità (HLA) dei dotti biliari. Sulle membrane dell'epitelio biliare, sotto l'influenza dell'iperproduzione di interferone γ da parte dei linfociti T e delle cellule natural killer, si verifica l'espressione degli antigeni HLA di classe I e II. Di conseguenza, le cellule dei dotti biliari diventano oggetto di azione da parte dei linfociti T citotossici e degli anticorpi. I principali anticorpi che hanno un significato patogenetico di primaria importanza sono gli anticorpi contro la membrana interna dei dotti biliari: gli anticorpi antimitocondriali. Attualmente sono noti anticorpi contro 9 antigeni della membrana mitocondriale interna ed esterna. Gli anticorpi contro l'antigene della membrana mitocondriale interna M2 _sono rilevati in quasi tutti i casi di cirrosi biliare primitiva epatica e sono considerati patognomonici. Gli anticorpi antimitocondriali (contro l'antigene dei mitocondri M4 ₎ sono rilevati nella cirrosi biliare primitiva epatica associata a epatite autoimmune, contro l'antigene dei mitocondri M8 nella forma a rapida progressione della cirrosi biliare primitiva epatica, contro l'antigene M9 nelle fasi precoci della cirrosi biliare primitiva.

Gli anticorpi antimitocondriali appartengono alla classe delle IgM. Si formano immunocomplessi contenenti antigeni epatobiliari e mitocondriali, anticorpi antimitocondriali e la frazione C3 del complemento. Gli immunocomplessi circolano in grandi quantità nel sangue e si depositano nei dotti biliari, causando infiammazione immunitaria: colangite autoimmune non batterica e colangiolite. I reticoloendoteliociti stellati (cellule di Kupffer) nella cirrosi biliare primitiva del fegato non sono in grado di eliminare gli immunocomplessi, il che crea i prerequisiti per la persistenza a lungo termine dell'infiammazione immunitaria.

Gli anticorpi antimitocondriali (AMA) sono rilevati nel sangue di quasi il 100% dei pazienti con cirrosi biliare primitiva. Non sono organo o specie-specifici. Gli antigeni contro cui sono diretti questi anticorpi si trovano sulla membrana interna dei mitocondri. La componente antigenica M2 è specifica per il siero dei pazienti con cirrosi biliare primitiva. Sono stati identificati quattro polipeptidi antigenici di M2, tutti appartenenti al complesso della piruvato deidrogenasi (PDH) degli enzimi mitocondriali: il complesso E-2-oxoacido deidrogenasi con un peso molecolare di 50 kDa, il complesso E2-diidrolipoammide aciltransferasi con un peso molecolare di 74 kDa, il complesso E3-2-oxoglutarato con un peso molecolare di 50 kDa. La PDH include anche la proteina X (52 kDa), che cross-reagisce con E2. E2 e i componenti del complesso M2 possono essere rilevati mediante saggio immunoenzimatico (ELISA). Questo test può diagnosticare la cirrosi biliare primitiva nell'88% dei casi. La sua specificità è del 96%. In assenza di anticorpi anti-M2 nel siero, la diagnosi di cirrosi biliare primitiva è improbabile. Non è sempre possibile ottenere un test ELISA specifico e sensibile; in questi casi, il siero viene solitamente testato per anticorpi anti-mitocondri mediante immunofluorescenza indiretta, utilizzando il rene di ratto come substrato. Questa è una tecnica complessa che può dare risultati falsi negativi in laboratori inesperti.

Esistono altri antigeni e anticorpi mitocondriali. Gli anticorpi anti-M9 vengono rilevati nelle fasi precoci della cirrosi biliare primitiva e possono essere riscontrati anche nei parenti sani dei pazienti e nei tecnici di laboratorio che lavorano con il siero di pazienti con cirrosi biliare primitiva. Gli anticorpi anti-M9 sono presenti nel 10-15% delle persone sane. In presenza di M2, possono essere rilevati anche M4 e M8; la loro presenza può indicare un decorso più progressivo della malattia. M3 è associato a reazioni farmacologiche, M6 a iproniazide e M5 a connettivite sistemiche.

Gli anticorpi antinucleari (AHA) diretti contro un polipeptide con un peso molecolare di 200 kDa causano luminescenza perinucleare nel 29% dei pazienti con cirrosi biliare primitiva. La loro relazione con gli AMA nella cirrosi biliare primitiva non è chiara.

Oltre agli anticorpi antimitocondriali, nella cirrosi biliare primitiva del fegato vengono rilevati anche altri anticorpi: antinucleo (nel 20-40% dei casi); anticorpi contro le componenti della muscolatura liscia (nel 10-50%); anticorpi contro le componenti dei dotti biliari (nel 60%); fattore reumatoide; anticorpi antitiroidei, antilinfocitari, antipiastrinici; anticorpi contro la ribonucleoproteina, contro il recettore dell'acetilcolina. Tuttavia, gli anticorpi antimitocondriali sono i più caratteristici e vengono rilevati nell'80-100% dei pazienti con cirrosi biliare primitiva del fegato.

2. Espressione di molecole di adesione intercellulare sulle cellule epiteliali dei tubuli biliari.

Negli ultimi anni, è stato accertato un importante ruolo patogenetico per una particolare classe di proteine di membrana cellulare: le molecole di adesione intercellulare (ICAM). L'induzione e il mantenimento della citotossicità delle cellule T nell'epitelio dei tubuli biliari sono garantiti dall'adesione dei linfociti alle cellule bersaglio e agli immunociti. A sua volta, l'adesione linfocitaria si realizza attraverso l'interazione dell'antigene leucocitario con le molecole di adesione intercellulare ICAM-1 e ICAM-2.

L'espressione di MKAM-1 sulle cellule epiteliali dei dotti biliari è osservata solo nei pazienti con cirrosi biliare primitiva del fegato e colangite sclerosante primitiva.

MCAM-1 è un mediatore chiave dell'adesione dei linfociti, pertanto l'espressione aumentata di queste molecole nei dotti interlobulari aumenta il danno mediato dalle cellule I a essi provocato.

3. Sviluppo di ipersensibilità di tipo ritardato.

In risposta agli antigeni mitocondriali dell'epitelio del dotto biliare, si sviluppa una reazione di ipersensibilità ritardata, che causa la citolisi dell'epitelio dei dotti biliari intraepatici (cellula K antigene-specifica o anticorpo-dipendente). Ciò è facilitato dall'espressione di MKAM-1 sulle cellule epiteliali dei canali biliari.

4. Alterazione delle sottopopolazioni dei linfociti T.

Nei pazienti con cirrosi biliare primitiva del fegato si sviluppa una deficienza congenita o acquisita della funzione T-soppressore dei linfociti e un aumento significativo dell'attività dei linfociti T-helper, che contribuisce allo sviluppo di reazioni autoimmuni in relazione ai componenti dei tubuli biliari.

5. Disturbo del metabolismo degli acidi biliari.

Il danneggiamento dell'epitelio dei dotti biliari determina l'ingresso degli acidi biliari negli spazi periduttali, contribuendo allo sviluppo di reazioni infiammatorie, fibrosi e alla formazione di cirrosi epatica.

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Sintomi cirrosi biliare primaria.

Circa il 30-50% dei pazienti presenta un esordio inapparente della malattia; la cirrosi biliare primitiva viene scoperta incidentalmente da test di funzionalità epatica anomali, solitamente con fosfatasi alcalina elevata. Sintomi o segni possono comparire in qualsiasi stadio della malattia e possono includere affaticamento o segni di colestasi (e conseguente malassorbimento dei grassi e carenze vitaminiche, osteoporosi), disfunzione epatocellulare o cirrosi. I sintomi di solito iniziano gradualmente. Prurito, affaticamento o entrambi sono i sintomi iniziali in oltre il 50% dei pazienti e possono precedere l'insorgenza di altri sintomi di mesi o anni. Altri reperti comuni con la progressione della malattia includono ingrossamento, indurimento e lieve dolorabilità epatica (25%); splenomegalia (15%); iperpigmentazione (25%); xantelasma (10%); e ittero (10%). Infine, si sviluppano tutti i sintomi e le complicanze della cirrosi epatica. Possono svilupparsi anche neuropatia periferica e altri disturbi autoimmuni associati alla colangite biliare primitiva.

La cirrosi biliare primitiva del fegato colpisce principalmente le donne, più spesso tra i 35 e i 50 anni. Gli uomini soffrono di cirrosi biliare primitiva molto raramente. colpisce principalmente le donne, più spesso tra i 35 e i 50 anni. Gli uomini soffrono di cirrosi biliare primitiva molto raramente.

La malattia esordisce improvvisamente, il più delle volte con prurito, non accompagnato da ittero. I pazienti di solito consultano inizialmente un dermatologo. L'ittero può essere assente, ma nella maggior parte dei casi si sviluppa entro 6 mesi-2 anni dall'insorgenza del prurito. In circa un quarto dei casi, ittero e prurito si verificano contemporaneamente. Lo sviluppo di ittero prima dell'insorgenza del prurito è estremamente raro; la presenza di ittero senza prurito non è tipica di nessuno stadio della malattia. Il prurito può comparire durante la gravidanza ed essere considerato ittero colestatico dell'ultimo trimestre. I pazienti sono spesso disturbati da un dolore costante nel quadrante superiore destro dell'addome (17%). Col tempo, può scomparire. Per chiarire la diagnosi, è necessario un esame endoscopico del tratto gastrointestinale superiore. Si nota spesso un aumento dell'affaticamento.

Stadio iniziale della cirrosi biliare primitiva

1. Il prurito cutaneo è il sintomo più caratteristico della fase iniziale della cirrosi biliare primitiva. Inizialmente, il prurito cutaneo può essere intermittente, poi diventa costante, doloroso e si intensifica di notte e dopo un bagno caldo.

Il prurito cutaneo è spesso associato a ittero, ma in alcuni pazienti lo precede, e può comparire solo dopo diversi mesi o addirittura anni. Il prurito cutaneo è accompagnato da grattamento e spesso da infezione cutanea. Il prurito è così fastidioso che i pazienti possono sentirlo insopportabile che si grattano anche nel sonno. Il prurito cutaneo è causato dall'accumulo di acidi biliari nel sangue e dalla loro irritazione delle terminazioni nervose cutanee. Si presume inoltre che il fegato produca sostanze specifiche, i pruritogeni, che causano prurito cutaneo. Si osserva anche lichenificazione della pelle (ispessimento, ruvidezza, accentuazione del suo aspetto).

2. Pigmentazione marrone scuro della pelle - osservata nel 55-60% dei pazienti nella fase iniziale della malattia. È causata dalla deposizione di melanina e compare inizialmente nella zona delle scapole, poi nella zona della superficie estensoria delle articolazioni e in altre parti del corpo.
3. Ittero colestatico a lenta progressione: si verifica in circa il 50% dei pazienti nella fase iniziale della cirrosi biliare primitiva. Un ittero a rapida progressione nella fase iniziale della malattia è considerato un segno prognosticamente sfavorevole, indicando un'elevata attività e una rapida progressione della malattia.
4. Gli xantelasmi sono presenti nel 20-35% dei pazienti. Si tratta di formazioni molli e in rilievo di colore giallastro che si formano al di sopra della pelle, causate da depositi di colesterolo. Gli xantelasmi sono localizzati principalmente sulle palpebre superiori, ma possono essere presenti anche su palmi delle mani, torace, schiena, superficie estensoria dei gomiti, articolazioni del ginocchio e glutei.
5. Le manifestazioni extraepatiche - "palme epatiche", "stelle vascolari" - nel periodo iniziale della cirrosi biliare primitiva sono molto rare (solo in singoli pazienti).
6. L'epatomegalia è un segno caratteristico della cirrosi biliare primitiva e si riscontra nella maggior parte dei pazienti. Il fegato sporge di 2-3 cm dal margine dell'arco costale, è denso, con margine liscio e appuntito.
7. Splenomegalia: viene rilevata nel 50-60% dei pazienti, il grado di splenomegalia è piccolo, non ci sono segni di ipersplenismo.
8. Sintomi aspecifici: nella fase iniziale della cirrosi biliare primaria si possono osservare dolore nell'ipocondrio destro, nelle articolazioni, mialgia, sintomi dispeptici (mancanza di appetito, nausea, sapore amaro in bocca) e può essere possibile un aumento della temperatura corporea.

Stadio avanzato della cirrosi biliare primitiva

1. Sintomi generali (manifestazioni aspecifiche). Nella fase avanzata della cirrosi biliare primitiva, i sintomi aspecifici della malattia sono nettamente evidenti. I pazienti sono preoccupati per la debolezza generale marcata, l'aumento della temperatura corporea fino a valori subfebbrili (talvolta fino a febbre), una significativa perdita di peso corporeo e la mancanza di appetito.
2. Prurito cutaneo, alterazioni della pelle e dei suoi annessi. In questa fase, il prurito cutaneo lancinante persiste. La pelle pigmentata si ispessisce, diventa ruvida, soprattutto sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi; in uno stadio avanzato, compare un edema cutaneo denso (simile alla sclerodermia, la somiglianza è ulteriormente accentuata dalla pigmentazione). Sono visibili tracce di numerosi graffi, che possono infettarsi. Spesso si osservano focolai di depigmentazione (simili alla vitiligine), eruzioni cutanee papulose e vescicolari; dopo l'apertura delle vescicole, rimangono delle croste. È possibile la pigmentazione delle unghie e il loro ispessimento a forma di lenti d'orologio; le falangi terminali delle dita si ispessiscono a forma di bacchette di tamburo. In rari casi, si nota un aumento della crescita dei peli sul viso e sugli arti. È caratteristico lo xantelasma. È caratteristica la comparsa di "palmi epatici" e "stelle vascolari".
3. Ingrossamento del fegato e della milza. Nella fase avanzata della cirrosi biliare primitiva, il fegato aumenta di volume, diventa denso e i suoi margini si fanno più netti. Le dimensioni della milza aumentano significativamente e alcuni pazienti sviluppano una sindrome da ipersplenismo (pancitopenia).
4. Sindrome da ipertensione portale. Nella fase avanzata della cirrosi biliare primitiva, lo sviluppo della sindrome da ipertensione portale è caratteristico, in particolare si riscontrano vene varicose dell'esofago e dello stomaco, dalle quali è possibile emorragia. Tuttavia, l'ascite in questa fase è rara, essendo più caratteristica della fase finale (terminale) della malattia.
5. Sindrome da malassorbimento di vitamine liposolubili. La secrezione e l'escrezione alterate della bile portano all'atrofia dei villi intestinali e allo sviluppo della sindrome da malassorbimento di vitamine liposolubili D, A e K. La carenza di vitamina D si manifesta con i seguenti sintomi:

• si sviluppa l'osteoporosi, caratterizzata da dolori alle articolazioni ("reumatismo biliare"), alle ossa, alle costole, alle vertebre; fratture patologiche; cifosi; rilevazione di aree di rarefazione ossea nelle radiografie ossee (costole, scapole, bacino, collo costale, ecc.).
• la dura placca dei denti viene distrutta, i denti diventano mobili e cadono.

Un ridotto assorbimento di vitamina A contribuisce a disturbi trofici della pelle, ad aumentare la secchezza e a peggiorare la vista.

Un assorbimento alterato della vitamina K contribuisce allo sviluppo della sindrome emorragica, aggravata anche dalla sintesi alterata della protrombina e di altri procoagulanti nel fegato.

6. Manifestazioni sistemiche. Nella fase avanzata della cirrosi biliare primitiva, è tipica anche la natura sistemica delle lesioni a carico di vari organi interni:

• La sindrome di Sjögren viene diagnosticata nel 70-100% dei pazienti con colestasi grave. Le manifestazioni della sindrome di Sjögren possono essere lievi e non riconosciute, soprattutto perché un intenso prurito cutaneo prevale sui sintomi soggettivi della malattia.
• i disturbi endocrini si manifestano con disfunzione delle ovaie nelle donne (amenorrea, dismenorrea), disfunzione dei testicoli negli uomini (diminuzione della libido sessuale, debolezza sessuale, riduzione dei caratteri sessuali secondari, atrofia testicolare, diminuzione delle dimensioni del pene); sviluppo di ipofunzione della corteccia surrenale; ipotalamo; insufficienza della funzione endocrina del pancreas sotto forma di ridotta tolleranza al glucosio o diabete mellito manifesto;
• danni polmonari sotto forma di pneumosclerosi diffusa (deformazione dell'aspetto polmonare, ombre cellulari filamentose, anse e visibili sulle radiografie del torace) e alveolite fibrosante.
• il danno renale è caratterizzato dallo sviluppo di glomerulonefrite, nefrite tubulointerstiziale;
• La disfunzione dell'apparato digerente si manifesta con gastrite cronica, duodenite, sviluppo di duodenostasi e ipotensione dell'intestino tenue. La pancreatite cronica si sviluppa spesso con una riduzione della funzione secretoria del pancreas e steatorrea;
• ingrossamento dei linfonodi periferici.

Le manifestazioni sistemiche della cirrosi biliare primitiva sono causate da reazioni immunitarie crociate che si sviluppano a causa della comunanza di antigeni tissutali dei dotti biliari intraepatici, delle ghiandole salivari, dei reni, di altri organi interni e delle ghiandole endocrine, nonché a causa della presenza di vasculite di vari organi.

7. Malattie associate.

È stata descritta la combinazione della cirrosi biliare primitiva con quasi tutte le malattie autoimmuni note. È particolarmente frequente la sua associazione con connettivite sistemica, in particolare con artrite reumatoide, dermatomiosite, connettivite mista e lupus eritematoso sistemico.

Nel 4% dei casi di cirrosi biliare primitiva, si associa a sclerodermia e può anche associarsi alla sindrome CREST. La sclerodermia è solitamente limitata alla sclerodattilia e possono essere interessati viso, avambracci e tibie. Si verifica cheratocongiuntivite. Questi pazienti presentano solitamente anticorpi Ro con un peso molecolare di 20-52 kDa. Secchezza delle fauci e degli occhi sono riscontrate in quasi il 75% dei pazienti; in alcuni casi, in combinazione con l'artrite, queste manifestazioni costituiscono la sindrome di Sjögren completa.

Altre lesioni cutanee associate includono capillarite da immunocomplessi e lichen planus. La tiroidite autoimmune si verifica in circa il 20% dei casi. È stato descritto lo sviluppo di gozzo tossico diffuso.

Può verificarsi atrofia delle ciglia del digiuno, simile alla celiachia. Un'altra rara malattia associata può essere la colite ulcerosa.

È stata dimostrata la possibilità dello sviluppo di trombocitopenia autoimmune e della comparsa di autoanticorpi contro i recettori dell'insulina nella cirrosi biliare primitiva.

Le complicazioni renali includono la glomerulonefrite membranosa associata a IgM.

L'acidosi tubulare renale può svilupparsi a causa della deposizione di rame nei tubuli renali distali. Altre manifestazioni di danno tubulare renale possono includere ipouricemia e iperuricosuria. La batteriuria si sviluppa nel 35% dei casi e può essere asintomatica.

È stata descritta una combinazione di cirrosi biliare primaria con deficit selettivo di IgA, indicando che i meccanismi immunitari dipendenti dalle IgA non partecipano alla patogenesi della malattia.

Il rischio di sviluppare un cancro al seno nelle pazienti con cirrosi biliare primitiva è 4,4 volte maggiore rispetto alla popolazione generale.

È stata identificata una combinazione di cirrosi biliare primitiva e mielite trasversa, che si sviluppa a seguito di angioite e mielopatia necrotizzante. L'ippocratismo digitale è comune e può svilupparsi osteoartropatia ipertrofica.

A causa della riduzione del flusso biliare e del possibile danno immunitario al dotto pancreatico, si sviluppa l'insufficienza pancreatica.

Calcoli delle vie biliari, solitamente di tipo pigmentato, sono stati osservati nel 39% dei casi sottoposti a CPRE. Talvolta sono accompagnati da manifestazioni cliniche, ma raramente migrano verso il dotto biliare comune.

Le alterazioni dello scambio gassoso nei polmoni sono apparentemente associate a noduli e fibrosi interstiziale rilevati mediante esame radiografico. La biopsia polmonare rivela danni al tessuto interstiziale polmonare. Inoltre, è stata descritta la formazione di granulomi a cellule giganti nell'interstizio polmonare. Questi pazienti sviluppano spesso la sindrome di Sjögren con formazione di anticorpi anti-Ro.

La sindrome CREST è accompagnata da polmonite interstiziale e danno vascolare polmonare.

Nell'81% dei pazienti, la tomografia computerizzata rivela linfonodi (linfatici) ingrossati nel legamento gastroepatico e nell'ilo epatico. Si osserva anche un ingrossamento dei linfonodi pericardici e mesenterici.

Negli uomini, la cirrosi biliare primaria può essere associata a linfogranulomatosi, cancro del colon, cancro bronchiale e cancro alla prostata.

Stadio terminale della cirrosi biliare primitiva

Le manifestazioni cliniche nello stadio terminale (fase di insufficienza epatica scompensata e ipertensione portale) sono le stesse dello stadio II, ma sono molto più pronunciate e in costante progressione. Sono inoltre caratteristici fenomeni di ipertensione portale scompensata (edema, ascite, sanguinamento da vene varicose dell'esofago, dello stomaco, vene emorroidarie), esaurimento dei pazienti, grave sindrome da malassorbimento e danno renale.

Nella fase terminale, il prurito cutaneo può diminuire e persino scomparire. L'insufficienza epatica e l'insufficienza epatorenale progrediscono, si sviluppa una grave encefalopatia epatica, che termina con il coma epatico.

Le principali cause di morte nei pazienti affetti da cirrosi biliare primitiva sono il coma epatico e le emorragie dalle vene varicose dell'esofago e dello stomaco.

Paziente "asintomatico"

L'uso diffuso di test biochimici automatizzati ha portato a un aumento dell'individuazione di casi asintomatici, solitamente attraverso la rilevazione di elevati livelli sierici di fosfatasi alcalina. La biopsia epatica eseguita in soggetti con un titolo di AMA pari o superiore a 1:40 rivela quasi sempre alterazioni solitamente compatibili con la cirrosi biliare primitiva, anche se il paziente è altrimenti asintomatico e il livello sierico di fosfatasi alcalina è normale.

La cirrosi biliare primitiva può essere diagnosticata nei pazienti sottoposti a esami per patologie ad essa associate, come malattie sistemiche del tessuto connettivo o malattie della tiroide, nonché in quelli con un'anamnesi familiare positiva.

L'esame clinico potrebbe non mostrare segni di malattia. Gli AMA vengono sempre rilevati. I livelli sierici di fosfatasi alcalina e bilirubina possono essere normali o leggermente elevati. I livelli di colesterolo e transaminasi possono rimanere invariati.

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Il decorso della cirrosi biliare primitiva

L'aspettativa di vita dei pazienti con progressione asintomatica è solitamente di 10 anni. In presenza di manifestazioni cliniche della malattia e ittero, l'aspettativa di vita è di circa 7 anni.

La steatorrea può causare diarrea. La perdita di peso avviene lentamente. I pazienti sono particolarmente preoccupati per l'affaticamento, ma il loro normale stile di vita di solito non viene interrotto. La malattia è asintomatica; il dolore addominale è raro ma può essere prolungato.

Spesso si osservano xantomi cutanei, che a volte si manifestano in modo acuto, ma in molti casi la malattia progredisce senza la formazione di xantomi; nella fase terminale della malattia, gli xantomi possono scomparire.

La pelle di dita, caviglie e stinchi si ispessisce e diventa ruvida. La xantomatosi può causare polineuropatia periferica, che si manifesta con dolore alle dita delle mani (soprattutto quando si aprono le porte) e dei piedi. Sul dorso, può presentarsi un'area di pelle intatta a forma di ali di farfalla, impossibile da raggiungere e su cui non si notano tracce di graffi.

Le alterazioni ossee si sviluppano come complicazione della colestasi cronica e sono particolarmente evidenti in caso di ittero significativo. Negli stadi avanzati, i pazienti lamentano dolore alla schiena e lungo le costole, e talvolta si sviluppano fratture patologiche.

Spesso si formano ulcere nel duodeno, complicate da sanguinamento.

Il sanguinamento da varici esofagee può essere la prima manifestazione della malattia, anche prima della comparsa dei linfonodi. In questa fase, l'ipertensione portale è molto probabilmente presinusoidale. In 5,6 anni di osservazione, 83 (31%) di 265 pazienti hanno sviluppato varici esofagee, e 40 (48%) di questi hanno manifestato sanguinamento.

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è molto raro perché la cirrosi nodulare si sviluppa solo negli stadi avanzati.

Fasi

Classificazione di Child-Turcotte-Pugh

Parametri clinici 1 e di laboratorio	1	2	3
Encefalopatia (grado)	NO	1-2	3-4
Ascite	NO	Lieve (risponde al trattamento con diuretici)	Moderato nonostante la terapia diuretica
PV (incremento in secondi)	<4	4-6	>6
A mio parere	<1.7	1.7-2.3	>2.3
Albumina (g/dl)	>3.5	2,8-3,5	<2,8
Bilirubina (mg/dl)	<2	2-3	>3

¹ Classificazione delle valutazioni: 5-6 punti - classe A (rischio basso); 7-9 punti - classe B; 10-15 punti - classe C (rischio alto).

• Fase 1: disturbi del sonno; diminuzione della concentrazione; depressione, ansia o irritabilità.
• Fase 2: sonnolenza; disorientamento; diminuzione della memoria a breve termine; comportamento disinibito.
• Fase 3: sonnolenza; confusione; amnesia; rabbia; paranoia o altri comportamenti anomali.
• Stadio 4: coma.

Macroscopicamente, il fegato è ingrossato, di colore verdastro, e nell'ilo epatico sono visibili linfonodi ingrossati.

Sulla base dei dati della biopsia punturare, si distinguono 4 stadi morfologici dell'evoluzione della cirrosi biliare primitiva del fegato.

1. Stadio della colangite distruttiva non purulenta: infiltrazione infiammatoria e distruzione dei dotti biliari interlobulari (portali) e settali con reazione granulomatosa. I tratti portali dilatati sono infiltrati da linfociti, plasmacellule, macrofagi, eosinofili. L'infiltrato del tratto portale, di norma, non penetra profondamente nel parenchima; solo singoli linfociti o gruppi di linfociti penetrano superficialmente nei lobuli epatici. L'esame al microscopio elettronico rivela una violazione dell'integrità della membrana basale. Granulomi costituiti da cellule epitelioidi e cellule multinucleate giganti si trovano in prossimità dei dotti biliari interessati. Non ci sono segni istologici di colestasi in questo stadio.
2. Fase di proliferazione del colangiolo e fibrosi periduttulare. Nei tratti portali, insieme all'infiltrazione linfoplasmocellulare e alla disgregazione dei dotti biliari, compaiono focolai di proliferazione dell'epitelio biliare, che si diffondono alle sezioni periportali dei lobuli insieme agli infiltrati. Comparsa un segno specifico della cirrosi biliare primitiva: i "tratti portali vuoti", i cui infiltrati infiammatori non contengono dotti biliari. Il tessuto connettivo cresce attorno ai dotti biliari rimanenti. A causa della riduzione dei dotti biliari, si sviluppa colestasi. Successivamente, il numero di granulomi nel fegato diminuisce, molti dei quali vanno incontro a fibrosi.
3. Fibrosi stromale in presenza di infiltrazione infiammatoria del fegato.

In questa fase si formano strati di tessuto connettivo che si estendono dai tratti portali e si collegano ai tratti adiacenti (setti porto-portali), oltre a collegare le vene centrali con i tratti portali (setti porto-centrali). La proliferazione dei dotti biliari diminuisce, mentre aumenta la riduzione dei dotti biliari interlobulari e settali, il che porta naturalmente a un aumento della colestasi. Parallelamente, aumenta l'infiltrazione cellulare del parenchima, la necrosi epatocitaria è più numerosa, la fibrosi aumenta e si formano pseudolobuli monolobulari.

4. La fase finale.

In questo stadio si manifestano tutti i segni della cirrosi epatica nodulare o mista con colestasi marcata, sullo sfondo della deplezione del parenchima nei dotti biliari.

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Diagnostica cirrosi biliare primaria.

La cirrosi biliare primitiva è sospettata nelle donne di mezza età in base ai classici segni o alterazioni biochimiche suggestive di colestasi: aumento della fosfatasi alcalina e della gamma-glutamil transpeptidasi, ma minime alterazioni delle aminotransferasi (ALT e AST). Nelle fasi iniziali, la bilirubina sierica è solitamente normale; il suo aumento indica progressione della malattia e prognosi sfavorevole. Le IgM sieriche sono marcatamente elevate. Una positività agli anticorpi antimitocondriali sierici (talvolta positivi anche a basso titolo nell'epatite autoimmune di tipo 1) suggerisce fortemente la diagnosi. Altri autoanticorpi nei pazienti con colangite biliare primitiva includono fattore reumatoide (66%), anticorpi anti-muscolo liscio (66%), anticorpi antitiroidei (40%) e anticorpi antinucleo (35%). La biopsia epatica viene solitamente eseguita per confermare la diagnosi e per rilevare segni patognomonici precoci di coinvolgimento dei dotti biliari durante il decorso della malattia. Tuttavia, la cirrosi biliare primaria presenta quattro stadi e, con il progredire della fibrosi, diventa morfologicamente indistinguibile dalle altre forme di cirrosi.

Deve essere esclusa un'ostruzione biliare extraepatica; se necessario, a tale scopo vengono utilizzati metodi di ricerca strumentali (tra cui ecografia, colangiopancreatografia con risonanza magnetica e, se indicata, colangiopancreatografia retrograda endoscopica retrograda endoscopica).

Dati di laboratorio

1. Emocromo completo: segni di anemia, aumento della VES, leucocitosi sono possibili durante il periodo attivo della malattia, mentre può svilupparsi pancitopenia con lo sviluppo della sindrome da ipersplenismo.
2. Analisi delle urine generali: proteinuria, bilirubinuria, assenza di urobilina. L'analisi delle feci per la stercobilina è debolmente positiva o negativa, le feci sono debolmente colorate o scolorite (acolia).
3. Esame del sangue biochimico: la sindrome biochimica della colestasi è caratteristica: iperbilirubinemia (dovuta principalmente ad un aumento della frazione coniugata della bilirubina); con la completa cessazione del deflusso biliare, l'iperbilirubinemia raggiunge 250-340 μmol/l, con aumento del contenuto di fosfatasi alcalina, polipeptide a 5 nucleotidi, γ-glutamil transpeptidasi, acidi biliari (in particolare litocolici), rame, colesterolo, beta-lipoproteine, fosfolipidi, acidi grassi non esterificati nel sangue; diminuzione del contenuto di ferro nel sangue. L'attività degli enzimi della colestasi sopra menzionati aumenta nella cirrosi biliare primitiva già nelle fasi iniziali. Aumenta anche l'attività delle aminotransferasi nel siero sanguigno, aumenta il contenuto di γ e β-globuline, diminuisce il livello di albumine.
4. Esame immunologico del sangue: il numero totale di linfociti T, linfociti T attivati e linfociti T soppressori è ridotto. Il numero di immunocomplessi circolanti è aumentato. Il contenuto di IgM nel sangue è aumentato, e spesso anche di IgA e IgG.

La rilevazione di anticorpi antimitocondriali (AMA) è estremamente tipica; vengono rilevati già nelle fasi precoci della malattia. Il titolo di AMA correla con il grado di attività, lo stadio e le manifestazioni istologiche della cirrosi biliare primitiva. Gli AMA possono essere rilevati anche nella fase preclinica e non scompaiono durante l'intero periodo della malattia. La rilevazione più tipica è quella di anticorpi contro il traslocatore mitocondriale di nucleotide adenina (anticorpi ANT) o l'antigene ATPasi mitocondriale M ₂. Un titolo di 1:20 - 1:40 è diagnostico. In alcuni casi, nel siero sanguigno possono essere rilevati anticorpi contro tireoglobulina, fattore reumatoide, ecc.

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Dati strumentali

• Ecografia del fegato e delle vie biliari: fegato ingrossato, dotti biliari dilatati e invariati. Possibile presenza di calcoli nelle vie biliari (nel 20-30% dei pazienti).
• Ecografia della milza: splenomegalia.
• FEGDS: nello stadio di cirrosi epatica sviluppata si riscontrano vene varicose dell'esofago e dello stomaco.
• Biopsia epatica.

Il coinvolgimento dei dotti biliari settali o interlobulari è un segno diagnostico caratteristico della cirrosi biliare primitiva. Questi dotti biliari spesso non sono visualizzati nella biopsia epatica, ma sono solitamente chiaramente visibili nel tessuto epatico prelevato tramite biopsia a cielo aperto. Tali biopsie vengono eseguite sempre meno frequentemente con la diminuzione della frequenza degli interventi chirurgici. Il materiale ottenuto dalla biopsia deve essere esaminato da un patologo esperto.

La malattia inizia con un danno all'epitelio dei piccoli dotti biliari. L'esame istometrico mostra che i dotti biliari con un diametro inferiore a 70-80 µm sono distrutti, soprattutto nelle fasi iniziali. Le cellule epiteliali sono edematose, più eosinofile e hanno una forma irregolare. Il lume dei dotti biliari è irregolare, la membrana basale è danneggiata. Talvolta i dotti biliari si rompono. Intorno al dotto danneggiato si rileva un'infiltrazione cellulare con linfociti, plasmacellule, eosinofili e istiociti. Spesso si formano granulomi, solitamente nella zona 1.

I dotti biliari sono distrutti. Si notano cluster di cellule linfoidi lungo il loro decorso e i canalicoli biliari iniziano a proliferare. Rami dell'arteria epatica sono visibili nelle zone portali, ma senza i relativi dotti biliari. La fibrosi si estende oltre le zone portali ed è visibile una necrosi graduale. I metodi di esame istochimico rivelano la deposizione di una quantità significativa di rame e proteine legate al rame. I setti fibrosi distruggono gradualmente l'architettura epatica e si formano noduli di rigenerazione. Questi ultimi sono spesso distribuiti in modo non uniforme, quindi la cirrosi è visibile in alcune aree della biopsia, ma non in altre. In alcune aree, la struttura lobulare non è compromessa. Nelle fasi iniziali, la colestasi è limitata alla zona 1 (portale).

Nel 25% dei casi si riscontra negli epatociti una deposizione ialina simile a quella osservata nella malattia epatica alcolica.

A seconda del quadro istologico si possono distinguere 4 stadi:

• Stadio I: danno evidente ai dotti biliari;
• Stadio II - proliferazione dei dotti biliari;
• Stadio III - cicatrici (fibrosi settale e a ponte);
• Stadio IV - cirrosi. L'importanza di tale suddivisione in stadi è scarsa, poiché i cambiamenti nel fegato sono focali e si verificano a velocità diverse nelle diverse parti del fegato. Non ci sono differenze nette tra gli stadi. È particolarmente difficile distinguere tra gli stadi II e III. Il decorso della malattia è caratterizzato da una significativa variabilità; in assenza di sintomi, si può osservare un quadro corrispondente a uno stadio III avanzato. Inoltre, biopsie multiple hanno dimostrato che lo stesso stadio può persistere per molti anni.

• L'epatografia radioisotopica con rosa bengala marcato con 131I rivela una marcata compromissione della funzione escretoria del fegato.
• Colangiografia infusionale (eseguita quando l'iperbilirubinemia non supera di 3-4 volte la norma): evidenzia dotti biliari extraepatici inalterati.

Criteri diagnostici

1. Prurito cutaneo intenso, manifestazioni extraepatiche (sindrome di Sjogren secca, artrite reumatoide, ecc.).
2. Aumento dell'attività degli enzimi della colestasi nel siero sanguigno di 2-3 volte rispetto alla norma.
3. Dotti biliari extraepatici normali all'ecografia e all'imaging con contrasto a raggi X.
4. Rilevazione di anticorpi antimitocondriali nel siero sanguigno a un titolo superiore a 1:40.
5. Aumento dei livelli di IgM nel siero sanguigno.
6. Cambiamenti caratteristici nella puntura del fegato.

La diagnosi di cirrosi biliare primitiva viene posta in presenza del 4° e 6° criterio o di 3-4 dei segni sopra menzionati. Deve essere presa in considerazione anche l'assenza di marcatori dei virus dell'epatite B, C e D.

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Programma di indagine

1. Analisi generali del sangue, delle urine e delle feci. Analisi delle urine per bilirubina e urobilina, analisi delle feci per stercobilina.
2. Esami biochimici del sangue: determinazione delle proteine totali e delle frazioni proteiche, livelli di aminotransferasi, test del sublimato e del timolo; rilevazione della sindrome colestatica biochimica (determinazione dell'attività della fosfatasi alcalina, γ-glutamil transpeptidasi, 5-nucleotidasi, bilirubina, colesterolo, lipoproteine, NEFA, rame). Determinazione di urea e creatinina.
3. Esame immunologico del sangue: determinazione del contenuto e dell'attività dei linfociti T e delle loro sottopopolazioni, linfociti B, immunoglobuline, anticorpi antimitocondriali, fattore reumatoide, anticorpi contro la muscolatura liscia, tireoglobulina, immunocomplessi circolanti.
4. Ecografia del fegato, delle vie biliari, della milza, dei reni.
5. Epatografia radioisotopica.
6. FEGDS.
7. Laparoscopia con biopsia epatica mirata; se la laparoscopia non è possibile, biopsia epatica sotto controllo ecografico.
8. Colangiografia infusionale (con iperbilirubinemia 3-4 volte superiore alla norma) se è necessaria una diagnosi differenziale con cirrosi biliare secondaria.

Diagnosi differenziale

Nella maggior parte dei casi, la cirrosi biliare primitiva del fegato deve essere differenziata dalla cirrosi biliare secondaria, dalla colangite sclerosante primitiva, dall'epatite cronica attiva con sindrome colestatica, dal cancro del fegato e delle vie biliari e dalla colestasi causata dall'assunzione di farmaci.

La diagnosi differenziale tra cirrosi biliare primitiva del fegato ed epatite attiva con sindrome da colestasi può essere molto difficile nelle fasi iniziali della cirrosi biliare primitiva in assenza di un quadro istologico chiaro, soprattutto perché la cirrosi biliare primitiva si manifesta per lungo tempo come colangite cronica distruttiva senza segni evidenti di cirrosi epatica.

Spesso è necessario differenziare la cirrosi biliare primitiva dall'epatite colestatica indotta da farmaci. A differenza della cirrosi biliare primitiva, l'epatite colestatica indotta da farmaci è caratterizzata da:

• una storia di assunzione di farmaci che causano colestasi (agenti anabolizzanti steroidei, clorpromazina, contraccettivi orali, metiltestosterone, clorpropamide, bugamide, sulfonamidi, ecc.);
• assenza di anticorpi antimitocondriali nel sangue;
• nelle biopsie epatiche la distruzione dei dotti biliari interlobulari e l'infiltrazione cellulare dei tratti portali sono meno pronunciate;
• La sospensione dei farmaci porta allo sviluppo inverso della sindrome colestatica.

Spesso è necessario distinguere la cirrosi biliare primitiva dall'ittero meccanico (sottoepatico).

La base della diagnosi in questi casi è l'uso dell'ecografia (individuazione di calcoli, tumori, compressione esterna del dotto epatico comune, dotto biliare comune), della colangiografia retrograda, della tomografia computerizzata, nei casi non chiari dal punto di vista diagnostico si ricorre alla laparoscopia e persino alla laparotomia.

Diagnosi differenziale della cirrosi biliare primitiva

Malattia	Peculiarità	AMA	Biopsia epatica
PBC	Le donne si ammalano più spesso Accompagnato da prurito ALP sierica elevata	Sono rivelati	Lesione del dotto biliare Gruppi di cellule linfoidi Piccola necrosi a gradini I lobuli sono intatti Colestasi perisettale
Colangite sclerosante primitiva	Gli uomini si ammalano più spesso Associato alla colite ulcerosa Diagnosticato tramite colangiografia	Assente o a basso titolo	Fibrosi e proliferazione dei dotti biliari Fibrosi a buccia di cipolla dei dotti
Variante colestatica della sarcoidosi	Non ci sono differenze di genere nella frequenza. I neri si ammalano più spesso Accompagnato da prurito ALP sierica elevata Cambiamenti nelle radiografie del torace	Nessuno	Gran numero di granulomi Modifiche moderate nei dotti biliari
Colangiopatia autoimmune	Le donne si ammalano più spesso Livello sierico elevato di SF Alto titolo di AHA nel siero	Nessuno	Lesione del dotto biliare Gruppi di cellule linfoidi Piccola necrosi a gradini
Reazioni colestatiche ai farmaci	Anamnesi Sviluppo entro 6 settimane dall'inizio dell'assunzione del farmaco Inizio brusco	Nessuno	Infiltrazione dei tratti portali da parte di cellule mononucleate, talvolta eosinofili; formazione di granulomi e infiltrazione grassa

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Trattamento cirrosi biliare primaria.

Gli obiettivi del trattamento includono l'arresto o la regressione della patologia epatica, il trattamento delle complicanze (colestasi cronica e insufficienza epatica) e, infine, il trapianto di fegato. È opportuno evitare alcol e qualsiasi farmaco epatotossico. L'acido ursodesossicolico (4,3-5 mg/kg per via orale due volte al giorno o 3,25-3,75 mg/kg per via orale quattro volte al giorno durante i pasti) riduce il danno epatico, prolunga la sopravvivenza e ritarda il trapianto di fegato. Circa il 20% dei pazienti non mostra alcun miglioramento dei parametri biochimici dopo 4 mesi di trattamento; è probabile che questi pazienti sviluppino una progressione della malattia e necessitino di trapianto di fegato entro pochi anni. Altri farmaci proposti non migliorano l'esito clinico complessivo o forniscono risultati contrastanti; questi farmaci includono glucocorticoidi, penicillamina, colchicina, metotrexato, azatioprina, ciclosporina e clorambucile.

Il prurito può essere controllato con colestiramina (6-8 g per via orale due volte al giorno). Alcuni pazienti con prurito rispondono all'acido ursodesossicolico e all'UFO; altri rispondono alla rifampicina o agli antagonisti degli oppiacei come il naltrexone. Il malassorbimento dei grassi può richiedere un'integrazione di calcio e vitamine A, D, E e K. Nell'osteoporosi, l'integrazione di calcio dovrebbe essere integrata con vitamina D, esercizio fisico, bifosfonati, estrogeni o raloxifene. Negli stadi più avanzati, potrebbe essere necessario il trattamento dell'ipertensione portale o della cirrosi.

Il trapianto di fegato produce risultati eccellenti. L'indicazione generale è la malattia epatica scompensata: sanguinamento ricorrente da varici, ascite refrattaria, prurito grave ed encefalopatia epatica. La sopravvivenza a un anno dal trapianto di fegato supera il 90%; a 5 anni, oltre l'80%. La cirrosi biliare primitiva recidiva in circa il 15% dei pazienti durante i primi anni, sebbene questo riscontro non sia clinicamente significativo.

Trattamento sintomatico

In tutti i pazienti affetti da cirrosi biliare primitiva del fegato viene effettuato un trattamento sintomatico per ridurre il prurito e la steatorrea.

La perdita di vitamina D e calcio dovuta a un flusso biliare insufficiente nell'intestino porta all'osteomalacia, che viene trattata con aggiunta di vitamina D e calcio. L'osteoporosi è molto più comune e ha un significato clinico molto maggiore. È difficile da trattare, ma richiede comunque calcio, insolazione e una maggiore attività fisica. È possibile somministrare una terapia ormonale sostitutiva, sebbene ciò aumenti il rischio di cancro al seno. Il trattamento con calcitonina si è dimostrato inefficace.

Immunosoppressori

La loro efficacia è bassa, molto inferiore a quella riscontrata nell'epatite cronica attiva autoimmune, in cui la somministrazione di corticosteroidi porta a un miglioramento significativo. Azatioprina, penicillamina e clorambucile si sono dimostrati inefficaci. L'uso di corticosteroidi può ridurre le manifestazioni cliniche e migliorare i parametri biochimici, ma è associato a un aumento del riassorbimento osseo, motivo per cui il loro utilizzo è indesiderato.

Studi di piccole dimensioni hanno dimostrato che la ciclosporina A allevia i sintomi e migliora i parametri biochimici. I dati della biopsia epatica indicano un rallentamento della progressione della malattia. L'uso di questo farmaco è limitato dalla sua nefrotossicità e dall'effetto ipertensivo; il suo uso a lungo termine è rischioso.

Il metotrexato 15 mg per via orale una volta a settimana contribuisce anche a ridurre la gravità dei sintomi e ad abbassare i livelli sierici di fosfatasi alcalina e bilirubina. La biopsia epatica rivela una riduzione dell'infiammazione. L'indice prognostico Mayo rimane invariato. Gli effetti avversi includono una tendenza alla riduzione della conta leucocitaria e piastrinica, che indica una mielotossicità reversibile. La polmonite interstiziale si verifica nel 12-15% dei casi e regredisce dopo l'interruzione del trattamento e la somministrazione di corticosteroidi. Il metotrexato ha scarsi effetti sulla sopravvivenza. Gli effetti del farmaco sul decorso della cirrosi biliare primitiva sono molto variabili. In generale, il farmaco non deve essere prescritto per questa patologia; viene utilizzato solo in studi clinici in corso.

La colchicina inibisce la sintesi del collagene e ne aumenta la distruzione. Nei pazienti con cirrosi biliare primitiva, il farmaco migliora la funzione sintetica del fegato, ma non compromette la sopravvivenza. La colchicina è un farmaco poco costoso e praticamente privo di effetti collaterali, ma la sua efficacia nella cirrosi biliare primitiva deve essere considerata minima.

L'acido ursodesossicolico è un acido biliare idrofilo non tossico per il fegato, che riduce la possibile epatotossicità degli acidi biliari endogeni. È costoso e viene utilizzato in una dose standard di 13-15 mg per 1 kg di peso corporeo due volte al giorno: dopo pranzo e dopo cena. Uno studio controllato con placebo condotto in Francia ha dimostrato che l'acido ursodesossicolico rallenta la progressione della malattia, aumenta la sopravvivenza e riduce la necessità di trapianto di fegato. I livelli di bilirubina sierica si riducono. Con livelli di bilirubina basali elevati e presenza di cirrosi, gli esiti del trattamento sono stati peggiori. Uno studio condotto in Canada ha mostrato risultati meno incoraggianti: i livelli di bilirubina sierica sono diminuiti, i parametri biochimici sono migliorati, ma le manifestazioni cliniche, l'istologia epatica, la sopravvivenza o la durata del trattamento prima del trapianto di fegato non sono cambiate. In uno studio della Mayo Clinic con placebo, i pazienti trattati con acido ursodesossicolico hanno mostrato solo un piccolo aumento del tempo necessario al raddoppio dei livelli di bilirubina sierica. L'istologia epatica è rimasta invariata. I risultati sono stati migliori nelle fasi iniziali della malattia. Una meta-analisi di tutti gli studi su questo argomento ha mostrato un aumento significativo, seppur limitato, della sopravvivenza e del tempo al trapianto di fegato. L'acido ursodesossicolico non è una panacea per il trattamento della cirrosi biliare primitiva. Tuttavia, dovrebbe essere somministrato a tutti i pazienti, ad eccezione di quelli con malattia terminale in attesa di trapianto di fegato. La decisione di trattare precocemente pazienti asintomatici con acido ursodesossicolico è difficile; la decisione è personalizzata, tenendo conto del costo del trattamento.

Un trattamento combinato con dosi inferiori di farmaci può essere più efficace: ad esempio, si possono combinare colchicina e acido ursodesossicolico oppure acido ursodesossicolico e metotrexato.

Attualmente, non esiste una terapia specifica sufficientemente efficace per la cirrosi biliare primitiva. Nelle fasi iniziali della malattia, la somministrazione di acido ursodesossicolico può apportare un certo miglioramento.

Gli studi condotti presentavano numerose lacune, erano di breve durata e coinvolgevano un numero limitato di pazienti. In una malattia con un decorso così lungo e variabile, è difficile identificare effetti a lungo termine statisticamente significativi di qualsiasi intervento. Qualsiasi studio dovrebbe indicare il numero di pazienti in ciascun gruppo. Nelle fasi iniziali e asintomatiche della malattia, i pazienti che si sentono bene non necessitano di alcun trattamento. In caso di prognosi sfavorevole e malattia avanzata, l'effetto del trattamento è altrettanto improbabile. Gli studi dovrebbero includere gruppi in stadi intermedi della malattia. Nel valutare l'efficacia di qualsiasi trattamento, è necessario basarsi sui risultati di ampi studi clinici controllati.

Il sanguinamento da varici esofagee può svilupparsi in fasi precoci, anche prima dello sviluppo di una vera cirrosi nodulare. Non sorprende quindi che lo shunt porto-cavale in questi pazienti abbia un effetto positivo. L'encefalopatia epatica si sviluppa raramente. I risultati del trattamento dei pazienti appartenenti a gruppi a basso rischio sono particolarmente favorevoli. In alcuni casi, lo shunt porto-sistemico intraepatico transgiugulare con stent è efficace.

I calcoli biliari non devono essere rimossi a meno che non causino dolore significativo o siano localizzati nel dotto biliare comune. Le indicazioni per la colecistectomia sono molto rare e i pazienti non la tollerano bene.

Trapianto di fegato

Il trapianto di fegato è indicato quando l'attività del paziente è significativamente ridotta e non è praticamente in grado di uscire di casa. Le indicazioni al trapianto di fegato includono anche prurito intrattabile, ascite, encefalopatia epatica, sanguinamento da varici esofagee e infezioni ricorrenti. Il trapianto è più efficace ed economico se eseguito nelle fasi iniziali della malattia. I pazienti dovrebbero probabilmente essere indirizzati a un centro trapianti di fegato quando il livello di bilirubina sierica è di 150 μmol/L (9 mg%).

La sopravvivenza dopo il trapianto aumenta significativamente. La sopravvivenza a un anno dopo il trapianto di fegato è dell'85-90%, mentre quella a 5 anni raggiunge il 60-70%. Nel 25% dei casi è necessario un secondo trapianto, solitamente a causa dello sviluppo della sindrome del dotto biliare evanescente. Dopo l'intervento chirurgico, le condizioni dei pazienti spesso migliorano significativamente.

Sebbene il titolo sierico di AMA diminuisca nei primi mesi, successivamente aumenta nuovamente. La malattia probabilmente recidiva a causa del danno al fegato trapiantato. In un gruppo, è stata riscontrata evidenza istologica di recidiva a 1 anno dal trapianto nel 16% dei pazienti. I sintomi della malattia erano generalmente assenti, sebbene in alcuni pazienti si sia sviluppato prurito.

Durante i primi 1-3 mesi, la densità ossea diminuisce, il che può avere conseguenze catastrofiche. L'osteoporosi è probabilmente causata dal riposo a letto e dalla terapia corticosteroidea. 9-12 mesi dopo il trapianto, inizia la formazione di nuovo osso e un aumento della sua densità.

Colangiopatia immune

In quasi il 5% dei pazienti con un esordio della malattia simile alla cirrosi biliare primitiva, gli AMA non vengono rilevati nel siero. Allo stesso tempo, nel siero vengono rilevati alti titoli di AHA e anticorpi anti-actina. Le manifestazioni cliniche della malattia sono solitamente assenti. Le alterazioni istologiche nel fegato corrispondono al quadro della cirrosi biliare primitiva. La somministrazione di prednisolone porta a un certo miglioramento dei parametri clinici e biochimici. Istologicamente, si osserva una riduzione dell'infiammazione nel fegato, ma il danno ai dotti biliari persiste e il livello di GGT nel siero è molto elevato. La malattia in questi casi è una combinazione di cirrosi biliare primitiva ed epatite cronica autoimmune.

Previsione

Il decorso della cirrosi biliare primitiva in assenza di sintomi è imprevedibile, il che crea notevoli difficoltà nella diagnosi della malattia per il paziente e i suoi familiari. In alcuni casi, i sintomi non si sviluppano affatto, mentre in altri si osserva un progressivo peggioramento. Attualmente, i pazienti con cirrosi biliare primitiva in fase terminale possono essere salvati dal trapianto di fegato.

L'aspettativa di vita nella cirrosi biliare primitiva asintomatica non è ridotta rispetto alla popolazione generale. I tempi di sviluppo dei sintomi descritti in letteratura variano notevolmente, probabilmente a causa delle caratteristiche dei gruppi di pazienti studiati e dei metodi di ricerca. La durata della malattia dipende dal momento della diagnosi. Centri specializzati, come la Mayo Clinic o il Royal Free Hospital, di solito visitano pazienti in stadi avanzati della malattia, quindi la probabilità di manifestazioni cliniche è maggiore per loro rispetto ai pazienti in centri regionali, come Oslo o Newcastle. In generale, le manifestazioni cliniche nei pazienti con cirrosi biliare primitiva asintomatica si sviluppano dopo 2-7 anni.

In caso di manifestazioni cliniche, la prognosi è particolarmente importante, poiché consente di determinare il momento ottimale per il trapianto di fegato. Se il livello di bilirubina sierica è costantemente superiore a 100 μmol/l (6 mg%), l'aspettativa di vita del paziente non supererà i 2 anni. Inoltre, la sopravvivenza è ridotta in presenza di manifestazioni cliniche, nei pazienti anziani, con epatosplenomegalia, ascite e livelli di albumina sierica inferiori a 435 μmol/l (3 g%). La prognosi è peggiore se all'esame istologico vengono rilevati necrosi a gradini, colestasi, fibrosi a ponte e cirrosi.

Le vene varicose si sviluppano nel 31% dei pazienti dopo una media di 5,6 anni e il 48% di queste sanguina successivamente. La probabilità di vene varicose è maggiore in presenza di elevati livelli di bilirubina sierica e significative alterazioni istologiche. Quando vengono rilevate varici esofagee, il tasso di sopravvivenza a 1 anno è dell'83% e quello a 3 anni del 59%. Dopo il primo sanguinamento, il tasso di sopravvivenza a 1 anno è del 65% e quello a 3 anni del 46%.

Nessun modello può stimare con precisione la sopravvivenza di un singolo paziente. Questi modelli non tengono conto di una serie di fattori che riflettono la dinamica della malattia. Non possono prevedere complicanze improvvise potenzialmente letali, come il sanguinamento da vene varicose.

Lo stadio terminale dura circa un anno ed è caratterizzato da un rapido peggioramento dell'ittero con risoluzione sia degli xantomi che del prurito. I livelli di albumina sierica e colesterolo totale diminuiscono. Si sviluppano edema e ascite. Lo stadio terminale è caratterizzato da episodi di encefalopatia epatica con emorragia difficile da arrestare, solitamente da varici esofagee. Il decesso può anche derivare da un'infezione concomitante, talvolta sepsi, causata da batteri Gram-negativi.

La cirrosi biliare primitiva di solito progredisce verso lo stadio terminale entro 15-20 anni, sebbene questo intervallo di tempo sia variabile. La cirrosi biliare primitiva potrebbe non influire sulla qualità della vita per molti anni. Nei pazienti asintomatici, i segni clinici compaiono solitamente dopo 2-7 anni, ma possono manifestarsi anche dopo 10-15 anni. Dopo l'insorgenza dei sintomi clinici, la sopravvivenza media è di 10 anni. I segni prognostici di una rapida progressione della malattia includono il rapido peggioramento dei sintomi, la progressione delle alterazioni istologiche, l'età avanzata, la comparsa di edema, la presenza di malattie autoimmuni associate e le alterazioni di bilirubina, albumina, PT o INR. La prognosi è sfavorevole se il prurito cutaneo scompare, gli xantomi si riducono e il livello di colesterolo sierico diminuisce.

La cirrosi biliare primitiva è una malattia epatica autoimmune caratterizzata dalla progressiva distruzione dei dotti biliari intraepatici, che porta a colestasi, cirrosi e insufficienza epatica. I pazienti sono generalmente asintomatici all'esame obiettivo, ma possono lamentare affaticamento o presentare segni di colestasi (ad esempio, prurito, steatorrea) e cirrosi (ad esempio, ipertensione portale, ascite). Gli esami di laboratorio mostrano colestasi, elevati livelli di IgM e caratteristici anticorpi antimitocondriali nel siero. La biopsia epatica è solitamente necessaria per verificare la diagnosi e lo stadio della malattia. Il trattamento include acido ursodesossicolico, colestiramina (per il prurito), ulteriori vitamine liposolubili e, se la malattia progredisce, trapianto di fegato.

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