Glomerulonefrite mesangioproliferativa

La glomerulonefrite mesangioproliferativa è caratterizzata dalla proliferazione delle cellule mesangiali, dall'espansione del mesangio e dal deposito di immunocomplessi nel mesangio e sotto l'endotelio.

La glomerulonefrite mesangioproliferativa è una forma morfologica di glomerulonefrite piuttosto comune, che soddisfa (a differenza delle varianti precedenti) tutti i criteri della glomerulonefrite come malattia immuno-infiammatoria. I sintomi principali della glomerulonefrite mesangioproliferativa sono proteinuria, ematuria e, in alcuni casi, sindrome nefrosica e ipertensione arteriosa. Il decorso della glomerulonefrite mesangioproliferativa è relativamente favorevole. Nelle nostre prime osservazioni, il tasso di sopravvivenza a 10 anni (prima dell'insorgenza di insufficienza renale terminale) era dell'81%. Attualmente, si tende a distinguere diverse varianti cliniche e morfologiche a seconda della classe di immunoglobuline prevalenti nei depositi glomerulari.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Cause e patogenesi della nefropatia da IgA

Le cause e la patogenesi della nefropatia da IgA sono oggetto di approfonditi studi. Un'ipotesi suggerisce una glicosilazione anomala delle IgA, che ne porta alla deposizione nei glomeruli, causando l'attivazione dei leucociti e una cascata infiammatoria.

Antigeni virali (e altri antigeni infettivi), alimentari ed endogeni sono discussi come possibili fattori eziologici. Tra i virus, si sta studiando il possibile ruolo dei virus respiratori, del citomegalovirus e del virus di Epstein-Barr. L'irradiazione UHF delle tonsille (che potrebbe stimolare l'ARVI) causa un peggioramento dell'analisi delle urine, soprattutto nei pazienti con anamnesi di macroematuria.

Esistono studi sul ruolo eziologico delle micotossine. Si ritiene che le micotossine, penetrando nell'intestino e compromettendo la funzione del sistema immunitario della mucosa, possano essere la causa della IgA-H nell'uomo.

Tra gli antigeni alimentari, il ruolo del glutine è stato dimostrato in alcuni pazienti. Nel siero dei pazienti con IgA-H, i titoli di IgA-AT per la gliadina e altre proteine alimentari sono aumentati. È possibile il ruolo di antigeni endogeni, comprese le proteine da shock termico.

Anche i fattori genetici sono importanti. Sono state descritte associazioni tra nefrite da IgA e HLA-BW35, così come con l'antigene HLA-DR4. Sono possibili casi familiari. Esistono indicazioni di una connessione tra la progressione della malattia da IgA-H e il polimorfismo del gene ACE.

Il danno renale è caratterizzato da glomerulonefrite mesangioproliferativa focale o diffusa o da altri tipi di glomerulonefrite proliferativa. Attualmente, si tende a classificare altri tipi morfologici di glomerulonefrite con deposizione di IgA nei reni come IgA-H. Morfologicamente, l'attività delle IgA-H viene valutata con gli stessi segni dell'attività di altri tipi morfologici.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Sintomi della nefropatia da IgA

I sintomi della nefropatia da IgA si sviluppano in giovane età, più spesso negli uomini. Nel 50% dei pazienti si osserva macroematuria ricorrente, che si verifica in caso di malattie respiratorie febbrili nei primi giorni o addirittura ore di malattia ("macroematuria sinfaringea"), meno frequentemente dopo altre malattie, vaccinazioni o sforzi fisici intensi. La macroematuria è spesso accompagnata da dolore sordo di bassa intensità nella parte bassa della schiena, ipertensione transitoria e talvolta febbre. Episodi di macroematuria possono verificarsi in caso di insufficienza renale acuta oligurica transitoria, presumibilmente causata dall'ostruzione dei tubuli da parte dei cilindri eritrocitari.

Nella maggior parte dei casi questi episodi scompaiono senza lasciare traccia, tuttavia sono descritti casi di pazienti in cui la funzionalità renale non è stata completamente ripristinata dopo un'insufficienza renale acuta.

In altri pazienti, la nefrite da IgA è latente, con microematuria, spesso associata a lieve proteinuria. Nel 15-50% dei pazienti (solitamente anziani e/o con microematuria), la sindrome nefrosica può manifestarsi in fase avanzata (nelle nostre osservazioni, nel 25% dei pazienti) e nel 30-35% dei casi si può manifestare ipertensione arteriosa. Tra i nostri pazienti con microematuria, sono stati spesso osservati sintomi sistemici: artralgia, mialgia, sindrome di Raynaud, polineuropatia, iperuricemia.

Nefropatia da IgA

Il posto principale tra le varianti di glomerulonefrite mesangioproliferativa è occupato dalla glomerulonefrite con deposito di immunoglobuline A nei glomeruli: nefrite da IgA, nefropatia da IgA (IgA-H), malattia di Berger. È stata descritta da J. Berger et al. nel 1967 come ematuria benigna ricorrente. Negli anni successivi, con osservazioni a lungo termine, è stato stabilito che nel 20-50% dei pazienti adulti la funzionalità renale peggiora nel tempo. È ora considerata una malattia persistente o lentamente progressiva.

Attualmente, il campo di applicazione dell'IgA-H si sta ampliando significativamente. Diversi ricercatori includono in questo gruppo altri tipi di nefrite in cui le IgA vengono rilevate nei glomeruli. Allo stesso tempo, i termini "nefrite da IgA" o più spesso "nefropatia da IgA" vengono gradualmente sostituiti dal termine "glomerulonefrite mesangioproliferativa", sebbene si affermi che l'IgA-H appartenga a un ampio gruppo di nefriti mesangioproliferative, che include la glomerulonefrite con depositi di C3 e IgG, così come la glomerulonefrite con depositi di IgM.

Il problema è ulteriormente complicato dalla relazione poco chiara tra IgA-H e vasculite emorragica (porpora di Schonlein-Henoch), in cui i livelli sierici di IgA sono elevati e si riscontrano depositi di IgA nei reni, il che porta alla possibilità che l'IgA-H sia una forma monoorgano di vasculite emorragica.

La frequenza della nefrite da IgA tra gli altri tipi di glomerulonefrite è di circa il 30% in Asia e del 10-12% in Europa e Australia. In alcuni paesi (Giappone), la nefrite da IgA è diventata prevalente (25-50%) tra tutti i casi di glomerulonefrite cronica. Secondo la nostra clinica, è stata rilevata nel 12,7% di 1218 casi di glomerulonefrite confermati morfologicamente (8,5% di tutte le biopsie).

Diagnosi di nefropatia da IgA

Nel siero del 35-60% dei pazienti, il contenuto di IgA è elevato, con predominanza delle sue forme polimeriche. Il grado di aumento delle IgA non riflette il decorso clinico della malattia e non influenza la prognosi. Nel siero si rilevano anche titoli elevati di immunocomplessi contenenti IgA, che in alcuni casi contengono anticorpi contro antigeni batterici, virali e alimentari. Il complemento sierico è generalmente normale.

La diagnosi differenziale della nefropatia da IgA viene effettuata con l'urolitiasi, i tumori renali, la nefrite da IgA nella vasculite emorragica e nell'alcolismo cronico, la sindrome di Alport e la malattia della membrana basale sottile.

La malattia della membrana basale sottile (ematuria familiare benigna) è una malattia con una buona prognosi, che si manifesta con microematuria; solitamente è ereditaria come carattere autosomico dominante; non sono presenti depositi di IgA nei reni; per la conferma definitiva della diagnosi, è necessario misurare lo spessore del GBM mediante microscopia elettronica, che è di 191 nm nella malattia della membrana sottile e di 326 nm nell'IgA-H.

Il decorso della IgA-H è relativamente favorevole, soprattutto nei pazienti con macroematuria. L'insufficienza renale si sviluppa dopo 10-15 anni nel 15-30% dei pazienti, con progressione lenta.

Fattori che peggiorano la prognosi della nefropatia da IgA:

• microematuria grave;
• proteinuria pronunciata;
• ipertensione arteriosa;
• insufficienza renale;
• gravità delle alterazioni morfologiche (sclerosi glomerulare, interstizio);
• deposizione di IgA nelle pareti dei vasi periferici;
• genere maschile;
• età avanzata all'esordio della malattia.

L. Frimat et al. (1997) in uno studio prospettico hanno identificato 3 principali fattori clinici di prognosi sfavorevole: sesso maschile, livello giornaliero di proteinuria superiore a 1 g e livello di creatinina sierica superiore a 150 mmol/l.

L'IgA-H si ripresenta spesso nel trapianto, nel 50% dei riceventi entro 2 anni. Tuttavia, il trapianto di rene da cadavere ha una sopravvivenza dell'organo trapiantato migliore rispetto ad altre patologie renali. Il trapianto da fratelli HLA-identici non è raccomandato.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Trattamento della glomerulonefrite mesangioproliferativa e della nefropatia da IgA

Attualmente, non è stato sviluppato alcun trattamento per la glomerulonefrite mesangioproliferativa e la nefropatia da IgA. Ciò può essere in parte spiegato dall'elevata variabilità degli esiti della malattia (l'insufficienza renale terminale si sviluppa solo in alcuni pazienti e a tassi diversi) e dalla difficoltà di predire la prognosi in ogni singolo paziente, anche tenendo conto dei fattori prognostici clinici e morfologici già noti. La maggior parte degli studi condotti finora, che hanno concluso che la proteinuria diminuisce o la funzionalità si stabilizza a seguito della terapia, si basa su osservazioni individuali o su analisi retrospettive dei dati.

Eliminazione dei focolai di infezione, tonsillectomia

L'efficacia di altre misure volte a prevenire le riacutizzazioni dell'infezione, in particolare la rimozione della fonte di infezione (tonsillectomia) e la terapia antibiotica a lungo termine, è ancora oggetto di dibattito. La tonsillectomia riduce il numero di episodi di macroematuria e, talvolta, anche la proteinuria e i livelli di IgA nel siero. Esistono prove di un possibile effetto inibitorio della tonsillectomia sulla progressione del processo renale. A questo proposito, la tonsillectomia può essere raccomandata ai pazienti con frequenti riacutizzazioni di tonsillite.

Alcuni autori ritengono che il trattamento antibiotico a breve termine delle infezioni respiratorie o gastrointestinali acute sia giustificato, soprattutto quando l'infezione provoca episodi di macroematuria.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Glucocorticosteroidi e citostatici

Non vi è alcuna prova di un effetto significativo degli immunosoppressori (glucocorticoidi o la loro combinazione con citostatici) sul decorso delle forme lentamente progressive della malattia.

Un ampio studio multicentrico italiano che ha valutato l'efficacia dei glucocorticoidi (regime alternato) in pazienti ad alto rischio di progressione - livello di proteinuria di 1-3,5 g/die - ha confermato una riduzione della proteinuria e una stabilizzazione della funzione renale.

Nelle nostre osservazioni, la terapia citostatica è stata efficace nel 59% dei pazienti con glomerulonefrite mesangioproliferativa. In uno studio prospettico randomizzato, l'efficacia della terapia pulsata con ciclofosfamide è stata la stessa della somministrazione orale, ma con un numero significativamente inferiore di effetti collaterali.

Ciclofosfamide, dipiridamolo, warfarin (fenilina)

Questo metodo a tre componenti (ciclofosfamide per 6 mesi, gli altri due farmaci per 3 anni) ha ridotto la proteinuria e stabilizzato la funzionalità renale in uno studio controllato condotto a Singapore. Tuttavia, una valutazione ripetuta dei pazienti dello studio di Singapore dopo 5 anni non ha rivelato differenze nel tasso di progressione dell'insufficienza renale tra i pazienti trattati e quelli non trattati.

La ciclosporina alla dose di 5 mg/kg al giorno, in uno studio randomizzato, ha ridotto la proteinuria, la concentrazione sierica di IgA e l'espressione dei recettori dell'interleuchina-2 sui linfociti T. V. Chabova et al. (1997) hanno trattato 6 pazienti con nefropatia da IgA con proteinuria superiore a 3,5 g/giorno (media 4,66 g/giorno) e creatinina inferiore a 200 μmol/l con ciclosporina A; la proteinuria è diminuita dopo 1 mese a 1,48 e dopo 12 mesi a 0,59 g/giorno. Complicanze: ipertensione (4 pazienti), ipertricosi (2 pazienti), vomito (1 paziente). Nei nostri studi, la ciclosporina A ha causato la remissione in 4 dei 6 pazienti con GNMP resistente o steroido-dipendente con sindrome nefrosica.

L'olio di pesce contenente acidi grassi polinsaturi omega-3 (che inibiscono la sintesi delle prostaglandine infiammatorie) si è rivelato inefficace nei pazienti con nefrite da IgA in tre studi controllati e ha rallentato la progressione dell'insufficienza renale in uno studio controllato su pazienti con funzionalità moderatamente compromessa (creatinina <3 mg%) a cui erano stati somministrati 12 g/giorno di olio di pesce per 2 anni.

Pertanto, in base alla gravità della prognosi delle diverse varianti di nefropatia da IgA, possono essere raccomandati i seguenti approcci terapeutici:

• La terapia aggressiva non è indicata nei pazienti con ematuria isolata (in particolare con episodi di macroematuria sinfaringea), proteinuria lieve (<1 g/die) e funzionalità renale normale. Possono essere prescritti ACE inibitori (a scopo nefroprotettivo) e dipiridamolo;
• Ai pazienti a rischio di progressione (proteinuria >1 g entro 24 ore, ipertensione arteriosa, funzionalità renale normale o moderatamente ridotta o segni morfologici di attività della malattia) può essere prescritto:
  • ACE inibitori: uso a lungo termine anche con pressione sanguigna normale;
  • olio di pesce: 12 g/giorno per 2 anni (efficacia ancora discutibile);
  • corticosteroidi: somministrazione orale di prednisolone a giorni alterni, iniziando con 60 mg/die per 3 mesi con una riduzione graduale della dose;
• Nei pazienti con proteinuria grave (>3 g/die) o sindrome nefrosica è indicata una terapia attiva: glucocorticoidi, citostatici (anche sotto forma di terapia pulsata con CFA).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]