Ipotiroidismo nelle donne in gravidanza

L'ipotiroidismo in gravidanza è una sindrome clinica causata da una carenza persistente e prolungata di ormoni tiroidei nell'organismo o da una diminuzione del loro effetto biologico a livello tissutale.

La gravidanza è un periodo che sottopone a un forte stress fisiologico sia la madre che il feto. Quando la gravidanza è complicata da disturbi endocrini come l'ipotiroidismo, il rischio di effetti avversi sulla madre e sul feto può essere enorme.

Le donne con ipotiroidismo hanno una fertilità ridotta; anche se rimangono incinte, il rischio di aborto aumenta, così come il rischio di ipertensione gestazionale, anemia, distacco di placenta ed emorragia postpartum.[ 1 ] Il rischio di queste complicazioni è più alto nelle donne con ipotiroidismo manifesto piuttosto che subclinico.

Epidemiologia

Nelle regioni con lieve carenza di iodio, la gravidanza è un fattore piuttosto importante nella stimolazione della tiroide. La funzione tiroidea viene stimolata durante la gestazione dall'aumento del grado di legame degli ormoni tiroidei alle proteine del sangue, dall'aumento del livello di gonadotropina corionica umana (hCG), che ha un debole effetto "tireotropico", dall'insufficiente apporto di iodio alla tiroide della madre a causa dell'aumentata escrezione di iodio nelle urine durante la gravidanza e del consumo di iodio da parte del complesso fetoplacentare, nonché dall'aumentata deiodinazione placentare della tiroxina (T4). Tutti i meccanismi sopra descritti sono di natura fisiologica adattativa e, in presenza di una quantità sufficiente di iodio, portano al fatto che la produzione di ormoni tiroidei nella prima metà della gravidanza aumenta del 30-50%. Un ridotto apporto di iodio durante la gravidanza porta alla stimolazione cronica della tiroide, all'ipotiroxinemia gestazionale relativa (un aumento della produzione di T4 di solo il 15-20%) e alla formazione di gozzo, sia nella madre che nel feto.

L'incidenza di ipotiroidismo di nuova diagnosi durante la gravidanza (secondo diverse fonti) varia dal 2 al 5%. La prevalenza di anticorpi anti-perossidasi tiroidea nella popolazione di donne in gravidanza è del 5-14%. La prevalenza di anticorpi tiroidei (anche con funzionalità e struttura iniziali normali della tiroide) durante la gravidanza è accompagnata da un aumentato rischio di aborto spontaneo nelle fasi iniziali, dalla manifestazione di ipotiroidismo e dallo sviluppo di tiroidite postpartum.

A questo proposito, secondo le raccomandazioni moderne, tutte le donne che vivono in zone con carenza di iodio, tra l'ottava e la dodicesima settimana di gravidanza (e idealmente nella fase di pianificazione della gravidanza), devono determinare il livello dell'ormone tireostimolante (TSH), della T4 libera e degli anticorpi contro la perossidasi tiroidea nel siero sanguigno.

La prevalenza dell'ipotiroidismo durante la gravidanza è stimata allo 0,3-0,5% per l'ipotiroidismo manifesto e al 2-3% per l'ipotiroidismo subclinico.[ 2 ]

Le cause ipotiroidismo nelle donne in gravidanza

La tiroidite autoimmune è la causa più comune di ipotiroidismo durante la gravidanza. Altre cause includono l'ablazione con radioiodio della tiroide per il trattamento dell'ipertiroidismo o del cancro alla tiroide, la chirurgia per i tumori tiroidei e, meno comunemente, l'ipotiroidismo centrale, comprese le tiroidi ectopiche, e farmaci come rifampicina e fenitoina, che accelerano il metabolismo tiroideo. Tuttavia, la carenza di iodio rimane una delle principali cause di ipotiroidismo, sia manifesto che subclinico, in tutto il mondo.

Sintomi ipotiroidismo nelle donne in gravidanza

L'ipotiroidismo in gravidanza è solitamente asintomatico, soprattutto nella forma subclinica. Segni e sintomi suggestivi di ipotiroidismo includono un inadeguato aumento di peso, intolleranza al freddo, secchezza cutanea e ritardo del rilassamento dei riflessi tendinei profondi. Altri sintomi come stitichezza, affaticamento e letargia sono comunemente associati alla gravidanza.

Ipotiroidismo subclinico

L'ipotiroidismo subclinico è definito come TSH elevato con concentrazioni normali di FT4 e FT3. La prevalenza dell'ipotiroidismo subclinico durante la gravidanza è stimata tra il 2 e il 5%.[ 3 ] È quasi sempre asintomatico. Le donne con ipotiroidismo subclinico hanno maggiori probabilità rispetto alle donne eutiroidee di essere positive agli anticorpi TPO (31% vs. 5%).[ 4 ] L'eziologia è simile a quella dell'ipotiroidismo conclamato. Poiché numerosi studi hanno dimostrato che l'ipotiroidismo subclinico è associato a esiti avversi materni e fetali, la maggior parte delle linee guida raccomanda la terapia sostitutiva con tiroxina nelle donne con ipotiroidismo subclinico. Tuttavia, sebbene sia stato dimostrato che il trattamento con tiroxina migliori gli esiti ostetrici, non è stato dimostrato che alteri lo sviluppo neurologico a lungo termine della prole.

Forme

Si distingue tra ipotiroidismo primario, causato da una diminuzione della quantità di tessuto tiroideo funzionante, e ipotiroidismo centrale (ipofisi e ipotalamico).

Il pericolo dell'ipotiroidismo per la madre e il feto

Un trattamento inadeguato dell'ipotiroidismo materno può portare a complicazioni durante la gravidanza, come aborti spontanei (19,8%), tossicosi precoce (33%), minaccia di interruzione di gravidanza in varie fasi della gestazione (62%), anemia sideropenica (66%), gestosi (11,2%), insufficienza fetoplacentare (70%), distacco di placenta (5%), morte fetale intrauterina (2-7%) ed emorragia postpartum (4,2%).

Nel feto, il passaggio transplacentare della tiroxina materna nelle prime fasi della gravidanza può svolgere un ruolo critico nel normale sviluppo cerebrale. Pertanto, abbiamo osservato manifestazioni di encefalopatia perinatale nel 19,8% dei bambini. La frequenza di ipossia e asfissia prenatale e intranatale in questo gruppo di neonati era del 19,6%, mentre l'ipotrofia era del 13,7%. Anche alla nascita, il 50% dei bambini di madri con ipotiroidismo non sufficientemente compensato può presentare pubertà compromessa, ridotta funzione intellettiva e alta morbilità. Nei bambini nati da madri con livelli elevati di anticorpi anti-perossidasi tiroidea, anche con funzione tiroidea normale, il rischio di ritardo mentale aumenta.

Complicazioni e conseguenze

L'ipotiroidismo materno non trattato può portare a parto prematuro, basso peso alla nascita e insufficienza respiratoria nel neonato.

Numerosi studi di Man et al., [ 5 ] Haddow et al., [ 6 ] e studi più recenti di Rowett et al. e Pop et al., [ 7 ] hanno fornito prove convincenti che i bambini nati da madri con ipotiroidismo avevano un rischio significativamente aumentato di compromissione del QI, delle prestazioni neuroevolutive e delle capacità di apprendimento. I bambini nati da donne non trattate con ipotiroidismo avevano un QI inferiore di 7 punti rispetto al QI medio dei bambini nati da donne sane e da donne che ricevevano integratori di tiroxina. Questo rischio si applica non solo ai bambini nati da donne non trattate, ma anche alle donne che ricevevano integratori subottimali. Lo studio di Rowett et al. ha mostrato che questi bambini avevano lievi deficit nell'intelligenza generale, ma le capacità visuo-spaziali, il linguaggio, le capacità motorie fini e le capacità prescolari non erano interessate. Questo studio evidenzia la necessità di un adeguato follow-up delle donne dopo l'inizio del trattamento.

I bambini nati da madri con carenza di iodio se la cavavano ancora peggio: il deficit medio globale di QI era di oltre 10 punti e molti soffrivano anche di disturbo da deficit di attenzione e iperattività.[ 8 ]

Diagnostica ipotiroidismo nelle donne in gravidanza

Nell'ipotiroidismo primario subclinico, si riscontra un aumento isolato della concentrazione dell'ormone tireostimolante (TSH) con un normale contenuto di T4 libera; nell'ipotiroidismo primario manifesto, si riscontra una combinazione di un aumento del livello di TSH e una riduzione della concentrazione di T4 libera. Nell'ipotiroidismo secondario, il contenuto sia di TSH che di T4 è ridotto.

In quasi il 90% dei casi, la causa dell'ipotiroidismo spontaneo è la tiroidite autoimmune. Secondo le raccomandazioni dell'Associazione Russa degli Endocrinologi (2002), la diagnosi di tiroidite autoimmune si basa sui seguenti segni clinici e di laboratorio "principali".

• Ipotiroidismo primario (manifesto o persistente subclinico).
• La presenza di anticorpi contro il tessuto tiroideo e i segni ecografici di patologia autoimmune (aumento di volume nella forma ipertrofica, diminuzione o aumento diffuso dell'ecogenicità ed eterogeneità del tessuto tiroideo). Gli anticorpi antitiroidei ( anticorpi contro la tireoglobulina, anticorpi contro la perossidasi tiroidea) vengono determinati nella tiroidite autoimmune nell'80-90% dei casi e, di norma, a titoli molto elevati. Tra gli anticorpi contro il tessuto tiroideo, gli anticorpi contro la perossidasi tiroidea sono di fondamentale importanza nella diagnosi di malattia autoimmune, poiché la presenza isolata di anticorpi contro la tireoglobulina è estremamente rara e ha un significato clinico e diagnostico inferiore.

In assenza di almeno uno di questi segni diagnostici, la diagnosi di tiroidite autoimmune è probabilistica.

Se vengono rilevati anticorpi tiroidei e/o segni ecografici di tiroidite autoimmune in donne che pianificano una gravidanza in assenza di ipotiroidismo, è necessario esaminare la funzionalità tiroidea (concentrazioni di TSH e T4 libera nel sangue) prima del concepimento e monitorarla in ogni trimestre di gravidanza. In caso di ipotiroidismo (manifesto o subclinico), viene prescritta immediatamente una terapia con levotiroxina sodica.

Monitoraggio dinamico di una donna incinta con ipotiroidismo

• Nello stato compensato di ipotiroidismo, la frequenza dell'osservazione da parte di un endocrinologo è di una volta ogni 8–12 settimane e da parte di un ostetrico-ginecologo – secondo gli standard.
• La diagnosi prenatale delle condizioni del feto viene eseguita durante lo screening genetico: ecografia a 10-14 settimane per valutare l'anatomia fetale e le condizioni del corion con misurazione dello spessore della translucenza nucale per formare una fascia di rischio per malformazioni congenite e patologia cromosomica; a 22-24 settimane per valutare l'anatomia fetale, le condizioni della placenta e la quantità di liquido amniotico al fine di identificare malformazioni congenite e marcatori (assoluti e relativi) di patologia cromosomica nel feto; a 34 settimane per valutare l'anatomia e il grado di sviluppo fetale, per identificare malformazioni congenite nel feto e la loro diagnosi tardiva. A 16-20 settimane, vengono prelevati campioni di sangue dalla madre per testare almeno due marcatori sierici: α-fetoproteina (AFP) e hCG. La diagnostica invasiva delle condizioni del feto (aminocentesi, cordocentesi, biopsia corionica) viene eseguita secondo le indicazioni, dopo aver consultato un genetista.
• A partire dalla 20a settimana, viene eseguito un esame ecografico Doppler per valutare il flusso sanguigno nell'arteria ombelicale, nell'aorta e nell'arteria cerebrale media del feto. La frequenza dell'ecografia è di una volta ogni 4 settimane.
• A partire dalla 12a settimana di gravidanza, una volta al mese, si esegue uno studio degli ormoni del complesso fetoplacentare (lattogeno placentare, progesterone, estriolo, cortisolo) e dell'AFP. La valutazione dei risultati ottenuti deve essere dinamica e completa, utilizzando una valutazione percentile di tutti e cinque i parametri.
• A partire dalla 26a settimana di gravidanza è indicato uno studio cardiotocografico con valutazione oggettiva degli indicatori di motilità uterina e della frequenza cardiaca fetale (FC).

Trattamento ipotiroidismo nelle donne in gravidanza

Il trattamento dell'ipotiroidismo durante la gravidanza si riduce alla prescrizione di una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei (levotiroxina sodica) e subito dopo l'inizio della gravidanza la dose di levotiroxina sodica viene aumentata di circa 50 mcg/die.

In caso di ipotiroidismo diagnosticato per la prima volta durante la gravidanza (sia manifesto che subclinico) o in caso di scompenso di un ipotiroidismo preesistente, la dose sostitutiva completa di levotiroxina sodica viene prescritta immediatamente, ovvero senza un aumento graduale.

La levotiroxina sodica deve essere assunta a stomaco vuoto, 30-40 minuti prima dei pasti. Considerando che alcuni farmaci possono ridurre significativamente la biodisponibilità della levotiroxina sodica (ad esempio, carbonato di calcio, preparati a base di ferro), l'assunzione di altri farmaci deve essere, se possibile, posticipata di 4 ore dopo l'assunzione di levotiroxina sodica.

Studi delle concentrazioni di TSH e T4 libera durante l'assunzione di levotiroxina sodica vengono eseguiti ogni 8-12 settimane. Il contenuto di TSH varia molto lentamente durante la prescrizione di ormoni tiroidei; pertanto, durante la gravidanza, la selezione finale del dosaggio di levotiroxina sodica viene effettuata in base alla concentrazione di T4 libera nel siero, che dovrebbe essere più vicina al limite superiore della norma di laboratorio.

Quando si determina il contenuto di T4 libero nelle donne in gravidanza in terapia sostitutiva con levotiroxina sodica, il farmaco non deve essere assunto prima del prelievo di sangue per l'analisi ormonale, poiché in questo caso i risultati del test potrebbero essere leggermente sovrastimati. Quando si misura solo il TSH, l'assunzione di levotiroxina sodica non influisce in alcun modo sui risultati del test.

La dose di levotiroxina sodica viene aumentata gradualmente durante tutto il processo di gestazione e, entro la fine della gravidanza, viene aumentata del 30-50%.

Non vi è alcun motivo per rifiutare l'assunzione obbligatoria di dosi fisiologiche profilattiche di iodio (200 mcg/giorno di ioduro di potassio) a tutte le donne incinte che vivono in regioni con carenza di iodio (non fanno eccezione i pazienti con tiroidite autoimmune e portatori isolati di anticorpi alla tiroide).

Trattamento della minaccia di aborto spontaneo

Il trattamento viene effettuato secondo schemi terapeutici generalmente accettati. I farmaci del gruppo dei β-adrenomimetici (fenoterolo, esoprinalina) non sono controindicati nel trattamento della minaccia di aborto spontaneo nelle pazienti con ipotiroidismo.

Prevenzione e trattamento dell'insufficienza fetoplacentare

Considerando l'elevato rischio di sviluppare insufficienza fetoplacentare nelle pazienti con ipotiroidismo, è consigliabile utilizzare un complesso di terapia metabolica per 21 giorni nel secondo e terzo trimestre di gravidanza a scopo profilattico.

In presenza di segni clinici e di laboratorio di insufficienza fetoplacentare, il trattamento viene effettuato in un ospedale ostetrico. Il trattamento complesso dell'insufficienza fetoplacentare prevede infusioni di farmaci vasoattivi, metabolici e che migliorano il metabolismo.

Inalazioni di eparina

Nel trattamento dell'insufficienza fetoplacentare nelle donne in gravidanza con patologie tiroidee, è consigliabile utilizzare inalazioni di eparina sodica. I vantaggi del metodo includono l'assenza di complicanze coagulative (sanguinamento, trombocitopenia, sintomi di "rebound") e da iniezione (ematomi, necrosi, ascessi), la possibilità di un utilizzo a lungo termine e l'assenza della necessità di un rigoroso controllo della coagulazione durante la terapia.

Indicazioni:

• insufficienza fetoplacentare primaria;
• forma scompensata di insufficienza fetoplacentare;
• prevenzione della gestosi;
• presenza di gestosi lieve o moderata.

Considerata l'impermeabilità della barriera placentare all'eparina sodica, il suo utilizzo è possibile in qualsiasi fase della gestazione. Controindicazioni:

• difetto di emostasi accertato (emofilia);
• diminuzione del contenuto di protrombina a meno del 50%;
• trombocitopenia inferiore a 100 g/l;
• ipofibrinogenemia inferiore a 1 g/l. Dosaggio

Per la prevenzione della gestosi: dose giornaliera - 250-300 U/kg, durata del ciclo - 5-7 giorni, numero di cicli - 2-3, intervalli tra i cicli - 2 giorni.

Per il trattamento dell'insufficienza fetoplacentare e della gestosi: dose giornaliera - 500–700 U/kg, durata del ciclo - 21–28 giorni, numero di cicli - 1–2, intervalli tra i cicli - 2–3 settimane.

Le inalazioni vengono effettuate 2 volte al giorno a distanza di 12 ore l'una dall'altra.

Per trattare l'anemia nelle donne in gravidanza con ipotiroidismo, è necessaria una combinazione di ferro, acido folico e vitamine del gruppo B, poiché l'ipotiroidismo riduce l'acidità del succo gastrico e, in condizioni di acloridria, l'assorbimento delle vitamine e dei microelementi sopra menzionati diminuisce. Il farmaco raccomandato è solfato di ferro + acido folico + cianocobalamina (Ferro-Folgamma), 1 capsula 3 volte al giorno, dopo i pasti. La durata del trattamento è di 4 settimane.

Indicazioni per il ricovero ospedaliero

• In caso di grave minaccia di interruzione di gravidanza è indicato il ricovero in un ospedale ostetrico per una terapia volta a prolungare la gravidanza.
• Se vengono rilevati segni di insufficienza fetoplacentare, è necessario il ricovero in qualsiasi fase della gestazione per accertamenti e cure.
• A 37–38 settimane: ricovero ospedaliero per un attento monitoraggio del feto, trattamento delle complicazioni ostetriche e scelta del momento e del metodo ottimali per il parto.

La selezione della dose di levotiroxina sodica in assenza di complicazioni gestazionali non richiede un trattamento ospedaliero ed è possibile anche in regime ambulatoriale.

Gestione del travaglio nei pazienti con ipotiroidismo

In caso di ipotiroidismo, il decorso del travaglio è spesso complicato dalla rottura prematura del liquido amniotico, da un periodo preliminare patologico, da ipossia fetale e da emorragia postpartum.

Per prevenire possibili anomalie del travaglio in questa categoria di pazienti, è consigliabile effettuare il travaglio programmato quando il corpo è assolutamente pronto biologicamente per il travaglio:

• se necessario, somministrare l'anestesia ostetrica terapeutica durante il parto e fornire un adeguato sollievo dal dolore;
• In caso di eiezione prematura del liquido amniotico, utilizzare farmaci del gruppo delle prostaglandine o ossitocina per indurre il travaglio; se si rileva debolezza del travaglio, utilizzare tempestivamente ossitocina in dosi adeguate per indurre il travaglio.

Secondo i nostri dati, la frequenza di emorragia postpartum nelle pazienti con ipotiroidismo è del 4,2% (con un tasso medio di popolazione dello 0,5%). Quasi una paziente su dieci con ipotiroidismo presenta un decorso complicato della placenta e del periodo postpartum precoce. A tale proposito, la prevenzione dell'emorragia in questa categoria di donne in gravidanza è di particolare importanza (gestione del travaglio con collegamento di un sistema di infusione, adeguato analgesico, somministrazione tempestiva di farmaci uterotonici).

Allattamento

L'allattamento non è controindicato per le pazienti con ipotiroidismo. Dopo il parto, la dose di levotiroxina sodica deve essere ridotta alla dose iniziale. In caso di allattamento completo, il fabbisogno di levotiroxina sodica può aumentare in media del 20%.

Nel periodo postpartum, le donne portatrici di anticorpi contro la tiroide possono sviluppare tiroidite postpartum. Dopo una fase facoltativa di ipertiroidismo distruttivo, che si manifesta come tiroidite asintomatica e indolore (1-4° mese postpartum), in circa il 23% dei casi si verifica una fase di ipotiroidismo persistente (5-7° mese postpartum). In questo caso, viene prescritta una terapia sostitutiva con levotiroxina sodica secondo lo schema consueto.

Prevenzione

Considerando che le prime fasi dell'embriogenesi (fino a 12 settimane) sono controllate solo dagli ormoni tiroidei materni, la compensazione dell'ipotiroidismo dovrebbe essere effettuata nella fase di preparazione pregravidica. L'ipotiroidismo compensato non è una controindicazione alla pianificazione di una gravidanza.

In fase pregravidica, viene determinato il contenuto di T4 libera nel siero e la dose di levotiroxina sodica viene aggiustata. Si ritiene che un'adeguata compensazione dell'ipotiroidismo nella fase di pianificazione della gravidanza corrisponda a una concentrazione di TSH di 0,4-2,0 mUI/l e a una concentrazione di tiroxina libera (T4) più vicina al limite superiore della norma.

Le donne con ipotiroidismo scompensato spesso manifestano disturbi del ciclo mestruale di varia gravità (il più delle volte, ipoluteinismo), che possono comportare il rischio di interruzione precoce della gravidanza e lo sviluppo di insufficienza fetoplacentare primaria (FPI) al momento della gravidanza. Inoltre, l'iperprolattinemia viene rilevata in circa il 40% delle pazienti con ipotiroidismo primario. Un'adeguata terapia sostitutiva con levotiroxina sodica normalizza la secrezione di prolattina nella maggior parte dei casi.

Considerata l'elevata frequenza di malformazioni congenite del feto (CMF) nei neonati di madri affette da ipotiroidismo (secondo i nostri dati - 10,3%), nel periodo periconcezionale (in modo ottimale 2-3 mesi prima del concepimento) e fino a 12 settimane di gravidanza, è indicato l'uso di preparati multivitaminici con un alto contenuto di acido folico (0,8-1,0 mg) o di compresse di acido folico da 1 mg/die.

Previsione

La prognosi per l'ipotiroidismo è favorevole. Se l'ipotiroidismo viene diagnosticato per la prima volta durante la gravidanza (soprattutto se subclinico), la tiroxina può essere interrotta nel periodo postpartum, con successiva revisione della diagnosi.

1. Klein RZ, Haddow JE, Faix JD, Brown RS, Hermos RJ, Pulkkinen A, et al. Prevalenza del deficit tiroideo nelle donne in gravidanza. Clin Endocrinol (Oxf) 1991;35:41–6.
2. Abalovich M, Gutierrez S, Alcaraz G, Maccallini G, Garcia A, Levalle O. Ipotiroidismo manifesto e subclinico complicante la gravidanza. Tiroide. 2002;12:63–6.
3. Man EB, Jones WS, Holden RH, Mellits ED. Funzione tiroidea in gravidanza umana, 8. Ritardo nella prole di 7 anni: relazione con l'età materna e la funzione tiroidea materna. Am J Obstet Gynecol. 1971;111:905–16.
4. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J, et al. Deficit tiroideo materno durante la gravidanza e successivo sviluppo neuropsicologico del bambino. N Engl J Med. 1999;341:549–55.
5. Rovet JF. Conseguenze neuroevolutive dell'ipotiroidismo materno durante la gravidanza (abstract 88; congresso annuale dell'American Thyroid Association) Tiroide. 2004;14:710.
6. Pop VJ, Kuijpens JL, van Baar AL, Verkerk G, van Son MM, de Vijlder JJ, et al. Basse concentrazioni materne di tiroxina libera durante le prime fasi della gravidanza sono associate a un deficit dello sviluppo psicomotorio nella prima infanzia. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;50:149–55.
7. Vermiglio F, Lo Presti VP, Moleti M, Sidoti M, Tortorella G, Scaffidi G, et al. Disturbi da deficit di attenzione e iperattività nella prole di madri esposte a carenza di iodio lieve-moderata: un possibile nuovo disturbo da carenza di iodio nei paesi sviluppati. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:6054–60.
8. Woeber KA Disfunzione tiroidea subclinica. Tirocinante dell'Arco Med. 1997;157:1065–8.
9. Jayme JJ, Ladenson PW. Disfunzione tiroidea subclinica negli anziani. Trends Endocrinol Metab. 1994;5:79–86.