Lupus eritematoso e nefrite lupica

Il lupus eritematoso sistemico è la malattia più comune del gruppo delle malattie diffuse del tessuto connettivo, che si sviluppa sulla base di un'imperfezione genetica del sistema immunitario ed è caratterizzata dalla produzione di un'ampia gamma di autoanticorpi contro componenti del nucleo cellulare e del citoplasma, una violazione del legame cellulare dell'immunità, che porta allo sviluppo di infiammazione da immunocomplessi.

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Epidemiologia

La prevalenza del lupus eritematoso sistemico nei paesi europei è di 40 casi ogni 100.000 abitanti, e l'incidenza è di 5-7 casi ogni 100.000 abitanti, con una variabilità che varia a seconda di etnia, età e sesso. Oltre il 70% dei pazienti si ammala tra i 14 e i 40 anni, con un picco di incidenza tra i 14 e i 25 anni. Il lupus eritematoso sistemico si sviluppa nelle donne in età fertile con una frequenza 7-9 volte maggiore rispetto agli uomini.

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Le cause lupus eritematoso e nefrite lupica.

La causa del lupus eritematoso sistemico è sconosciuta e attualmente viene considerata una malattia multigenica, poiché sono stati identificati diversi fattori (genetici, sessuali, ambientali) che svolgono un ruolo nello sviluppo dei disturbi immunitari alla base della malattia.

• L'importanza dei fattori genetici è confermata dalle caratteristiche razziali della malattia, dall'elevata frequenza di sviluppo della patologia in individui con determinati aplotipi del sistema HLA, dalla sua elevata prevalenza tra i parenti dei pazienti, nonché in individui con deficit dei componenti precoci del sistema del complemento (in particolare del componente C2).
• Il ruolo degli ormoni sessuali nell'eziologia è evidenziato dalla significativa predominanza di donne tra i pazienti con lupus eritematoso sistemico, associata alla capacità degli estrogeni di sopprimere la tolleranza immunitaria e l'eliminazione dei complessi immuni circolanti da parte dei fagociti mononucleati. L'importanza dell'iperestrogenemia è sottolineata dall'elevata frequenza di insorgenza e esacerbazione del lupus eritematoso sistemico durante la gravidanza e dopo il parto, nonché dal recente aumento dell'incidenza di donne in postmenopausa che assumono terapia ormonale sostitutiva con farmaci contenenti estrogeni.
• Tra i fattori ambientali, la maggiore importanza è attribuita alle radiazioni ultraviolette (insorgenza o esacerbazione della malattia dopo l'insolazione). La ragione di ciò non è chiara, ma si presume che il danno cutaneo causato dall'esposizione a queste radiazioni aumenti l'espressione di autoantigeni e, di conseguenza, la risposta immunitaria.
• Altri fattori esogeni che spesso causano lo sviluppo della malattia includono farmaci (idralazina, isoniazide, metildopa) e infezioni (anche virali).

La nefrite lupica è una tipica nefrite da immunocomplessi, il cui meccanismo di sviluppo riflette la patogenesi del lupus eritematoso sistemico nel suo complesso. Nel lupus eritematoso sistemico si verifica un'attivazione policlonale delle cellule B, che può essere causata sia da un difetto genetico primario che da una disfunzione dei linfociti T e da una riduzione del rapporto tra cellule CD4 ⁺ e CD8 ⁺. L'attivazione marcata dei linfociti B è accompagnata dalla produzione di un'ampia gamma di autoanticorpi (principalmente contro proteine nucleari e citoplasmatiche) con successiva formazione di immunocomplessi.

Di fondamentale importanza nella patogenesi della nefrite lupica sono gli anticorpi al DNA a doppio filamento (nativo), che sono correlati con l'attività della nefrite e si trovano sia nei complessi immunitari circolanti che in quelli fissi nei glomeruli renali.

La produzione di anticorpi contro il DNA, che non è presente in forma libera all'esterno delle cellule (in combinazione con gli istoni, forma nucleosomi all'interno della complessa struttura della cromatina nucleare) e, quindi, inaccessibile al sistema immunitario, diventa possibile a causa della perdita di tolleranza immunitaria al proprio antigene. Questo fenomeno, a sua volta, è associato a un'interruzione del processo di apoptosi, ovvero la rimozione fisiologica delle cellule vecchie e danneggiate. L'apoptosi interrotta porta alla comparsa di nucleosomi liberi che, a causa di una fagocitosi difettosa, insieme ad altri componenti dei nuclei delle cellule morte, penetrano nell'ambiente extracellulare e stimolano il sistema immunitario a produrre autoanticorpi (principalmente anticorpi contro i nucleosomi, alcuni dei quali sono anticorpi contro il DNA).

Oltre agli anticorpi contro il DNA, si distinguono diversi autoanticorpi diretti contro diverse strutture cellulari, il cui ruolo nella patogenesi del lupus eritematoso sistemico non è uniforme. Alcuni di essi presentano elevata specificità e patogenicità. In particolare, gli anticorpi anti-Sm sono patognomonici per il lupus eritematoso sistemico in generale e si ritiene che fungano da marcatore preclinico precoce della malattia, mentre gli anticorpi anti-Ro e anti-Clq sono associati a grave danno renale. La presenza di anticorpi antifosfolipidi è associata allo sviluppo della sindrome da antifosfolipidi nel lupus eritematoso sistemico (vedere "Danno renale nella sindrome da antifosfolipidi").

I depositi di immunocomplessi nei glomeruli renali si formano a seguito della formazione o deposizione locale di immunocomplessi circolanti. La formazione dei depositi è influenzata dalle dimensioni, dalla carica, dall'avidità degli immunocomplessi, dalla capacità del mesangio di eliminarli e da fattori emodinamici intrarenali locali. Il numero e la localizzazione dei depositi immunitari e la gravità della risposta infiammatoria nei glomeruli sono di una certa importanza. Causando l'attivazione del sistema del complemento, gli immunocomplessi promuovono la migrazione di monociti e linfociti nei glomeruli, che secernono citochine e altri mediatori infiammatori che attivano la cascata della coagulazione, la proliferazione cellulare e l'accumulo della matrice extracellulare.

Oltre ai complessi immunitari, altri fattori patogenetici giocano un ruolo nella progressione della nefrite lupica: danno endoteliale da anticorpi antifosfolipidi con conseguente interruzione della produzione di prostaciclina e dell'attivazione piastrinica, che porta a microtrombosi dei capillari glomerulari, ipertensione arteriosa (la cui gravità è dovuta all'attività della nefrite lupica) e iperlipidemia in presenza di sindrome nefrosica. Questi fattori contribuiscono a un ulteriore danno ai glomeruli.

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Sintomi lupus eritematoso e nefrite lupica.

I sintomi della nefrite lupica sono polimorfici e consistono in una combinazione di vari segni, alcuni dei quali sono specifici del lupus eritematoso sistemico.

• Aumento della temperatura corporea (da subfebbrile a febbre alta).
• Lesioni cutanee: le più comuni sono l'eritema del viso a forma di "farfalla", le eruzioni cutanee discoidi, ma sono possibili anche eruzioni eritematose in altre sedi, e lesioni cutanee più rare (orticarioidi, emorragiche, papulonecrotiche, livedo reticolare o dendritico con ulcerazione).
• Il danno alle articolazioni è rappresentato più spesso da poliartralgia e artrite delle piccole articolazioni delle mani, raramente accompagnate da deformazione articolare.
• Polisierosite (pleurite, pericardite ).
• Vasculite periferica: malattia capillare della punta delle dita, meno frequentemente dei palmi delle mani e delle piante dei piedi, cheilite (vasculite attorno al bordo rosso delle labbra), enantema della mucosa orale.
• Danni polmonari: alveolite fibrosante, atelettasia discoide, posizione alta del diaframma, che porta allo sviluppo di insufficienza respiratoria restrittiva.

Complicazioni e conseguenze

Il processo patologico coinvolge la pelle, le articolazioni, le sierose, i polmoni e il cuore, ma il pericolo maggiore per la vita dei pazienti è il danno al sistema nervoso centrale e ai reni. Clinicamente, il danno renale (nefrite lupica) viene rilevato nel 50-70% dei pazienti.

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Diagnostica lupus eritematoso e nefrite lupica.

Con un quadro clinico completo del lupus eritematoso sistemico, la diagnosi di nefrite lupica non è praticamente difficile.

La diagnosi viene stabilita in presenza di 4 o più degli 11 criteri diagnostici dell'American Society of Rheumatology (1997).

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Trattamento lupus eritematoso e nefrite lupica.

Il trattamento del lupus eritematoso e della nefrite lupica dipende dall'attività della malattia e dalla variante clinica e morfologica della nefrite. La biopsia renale è necessaria per determinare le caratteristiche delle alterazioni morfologiche al fine di selezionare la terapia adeguata, nonché per valutare la prognosi della malattia. La terapia deve essere adeguata all'attività della malattia: maggiore è l'attività e più gravi sono i segni clinici e morfologici della malattia, più precoce deve essere prescritta la terapia attiva. Negli ultimi 20 anni sono stati compiuti progressi significativi nel trattamento della nefrite lupica grazie allo sviluppo di regimi terapeutici complessi, che includono principalmente due gruppi di farmaci.

Previsione

Negli ultimi decenni, la terapia immunosoppressiva ha avuto il maggiore impatto sul decorso e sulla prognosi del lupus eritematoso sistemico e della nefrite lupica in particolare. L'uso dei glucocorticoidi prima, e dei farmaci citostatici poi, ha portato a un aumento del tasso di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con lupus eritematoso sistemico in generale dal 49 al 92% (1960-1995), dei pazienti con nefrite lupica dal 44 all'82%, e nella forma più grave, di classe IV, dal 17 all'82%.

I principali fattori di prognosi renale sfavorevole nei pazienti con nefrite di Yulchanochny sono elevati livelli di creatinina ematica all'esordio della malattia e ipertensione arteriosa. Ulteriori fattori prognostici includono la lunga durata della nefrite, la terapia immunosoppressiva ritardata, l'elevata proteinuria o la sindrome nefrosica, la trombocitopenia, l'ipocomplementemia, l'ematocrito basso, l'insorgenza di lupus eritematoso sistemico nell'infanzia o all'età superiore ai 55 anni, nonché la razza negroide, il fumo, il sesso maschile e il basso status sociale. La risposta alla terapia immunosoppressiva, determinata dopo un anno dai livelli di proteinuria e dalla concentrazione di creatinina nel sangue, funge da indicatore utile per valutare la prognosi renale a lungo termine.

Le cause di morte nei pazienti affetti da nefrite lupica comprendono l'insufficienza renale, nonché infezioni, tra cui la sepsi, malattie vascolari (malattia coronarica, complicazioni cerebrovascolari), complicazioni tromboemboliche, in parte associate alla sindrome da antifosfolipidi.

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