Insulinoma

L'insulinoma è il tumore endocrino più comune del pancreas. Rappresenta il 70-75% dei tumori ormonalmente attivi di questo organo. L'insulinoma può essere solitario e multiplo; nell'1-5% dei casi il tumore è una componente di adenomatosi endocrina multipla. Può insorgere a qualsiasi età, ma più spesso nelle persone di età compresa tra 40 e 60 anni, con uguale frequenza negli uomini e nelle donne. I tumori benigni predominano (circa il 90% dei casi). L'insulinoma può essere localizzato in qualsiasi parte del pancreas. In circa l'1% dei pazienti, si localizza extrapancreaticamente: nell'omento, nella parete dello stomaco, nel duodeno, nell'ilo della milza e in altre aree. Le dimensioni del tumore variano da pochi millimetri a 15 cm di diametro, il più delle volte pari a 1-2 cm.

La maggior parte delle cellule tumorali sono linfociti B, ma sono presenti anche cellule A, cellule prive di granuli secretori, simili alle cellule dei dotti escretori. L'insulinoma maligno può metastatizzare a vari organi, ma più spesso al fegato.

I principali fattori patogenetici dell'insulinoma sono la produzione e la secrezione incontrollata di insulina, indipendentemente dal livello di glucosio nel sangue (con l'aumentata produzione di insulina da parte delle cellule tumorali, la loro capacità di depositare propeptide e peptide si riduce).L'ipoglicemia derivante da iperinsulinismo causa la maggior parte dei sintomi clinici.

Oltre all'insulina, le cellule dell'insulinoma possono produrre anche altri peptidi in quantità maggiori: glucagone, PP.

L'insulinoma è un tumore delle cellule beta delle isole di Langerhans che secerne insulina in eccesso, manifestandosi con un complesso di sintomi ipoglicemici. In letteratura si trovano i seguenti nomi per questa malattia: insuloma, malattia ipoglicemica, ipoglicemia organica, sindrome di Harris, iperinsulinismo organico, apudoma insulino-secernente. Il termine attualmente generalmente accettato è insulinoma.

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Epidemiologia

Il tumore insulino-secernente è descritto in tutte le fasce d'età, dai neonati agli anziani, ma colpisce più spesso le persone più abili, dai 30 ai 55 anni. Sul totale dei pazienti, i bambini rappresentano circa il 5%.

Le cause insulinomi

Poco dopo la scoperta dell'insulina da parte di Banting e West nel 1921, si resero noti i sintomi del suo sovradosaggio nell'uso clinico di preparati commerciali in pazienti affetti da diabete mellito. Ciò permise a Harris di formulare il concetto di ipoglicemia spontanea causata da un'aumentata secrezione di questo ormone. Numerosi tentativi di identificare e trattare con l'insulina furono effettuati nel 1929, quando Graham riuscì per la prima volta a rimuovere con successo un tumore insulino-secernente. Da allora, nella letteratura mondiale sono stati segnalati circa 2.000 pazienti con neoplasie delle cellule beta funzionanti.

Non vi è dubbio che i sintomi dell'insulinoma siano correlati alla sua attività ormonale. L'iperinsulinismo è il principale meccanismo patogenetico da cui dipende l'intero complesso sintomatico della malattia. La secrezione costante di insulina, non conforme ai meccanismi fisiologici che regolano l'omeostasi in relazione al glucosio, porta allo sviluppo di ipoglicemia. Il glucosio nel sangue è necessario per il normale funzionamento di tutti gli organi e tessuti, in particolare del cervello, la cui corteccia lo utilizza più intensamente di tutti gli altri organi. Circa il 20% di tutto il glucosio che entra nell'organismo viene utilizzato per le funzioni cerebrali. La particolare sensibilità del cervello all'ipoglicemia è spiegata dal fatto che, a differenza di quasi tutti i tessuti del corpo, il cervello non ha riserve di carboidrati e non è in grado di utilizzare gli acidi grassi liberi circolanti come fonte di energia. Quando il glucosio smette di entrare nella corteccia cerebrale per 5-7 minuti, si verificano cambiamenti irreversibili nelle sue cellule e gli elementi più differenziati della corteccia muoiono.

Quando il livello di glucosio scende fino all'ipoglicemia, vengono attivati meccanismi volti alla glicogenolisi, alla gluconeogenesi, alla mobilizzazione degli acidi grassi liberi e alla chetogenesi. Questi meccanismi coinvolgono principalmente 4 ormoni: noradrenalina, glucagone, cortisolo e ormone della crescita. Apparentemente, solo il primo di essi causa manifestazioni cliniche. Se la reazione all'ipoglicemia con rilascio di noradrenalina si verifica rapidamente, il paziente manifesta debolezza, tremore, tachicardia, sudorazione, ansia e sensazione di fame; i sintomi del sistema nervoso centrale includono vertigini, mal di testa, visione doppia, disturbi comportamentali e perdita di coscienza. Quando l'ipoglicemia si sviluppa gradualmente, prevalgono i cambiamenti associati al sistema nervoso centrale e la fase reattiva (alla noradrenalina) può essere assente.

Sintomi insulinomi

I sintomi dell'insulinoma solitamente includono entrambi i gruppi di sintomi in diversa intensità, ma la presenza di disturbi neuropsichiatrici e la scarsa conoscenza da parte dei medici di questa malattia spesso portano al fatto che, a causa di errori diagnostici, i pazienti con insulinoma vengono trattati per lungo tempo e senza successo con una varietà di diagnosi. Le diagnosi errate sono presenti in una percentuale di pazienti con insulinoma.

I sintomi dell'insulinoma sono solitamente considerati con particolare attenzione alle manifestazioni degli attacchi ipoglicemici, sebbene nel periodo interictale si manifestino sintomi che riflettono l'effetto dannoso dell'ipoglicemia cronica sul sistema nervoso centrale. Queste lesioni consistono nell'insufficienza del VII e XII paio di nervi cranici di tipo centrale; asimmetria dei riflessi tendinei e periostali. Talvolta si possono rilevare riflessi patologici di Babinsky, Rossolimo, Marinescu-Radovic. In alcuni pazienti si osservano sintomi di insufficienza piramidale senza riflessi patologici. La compromissione dell'attività nervosa superiore nel periodo interictale si esprime in una diminuzione della memoria e delle prestazioni mentali, perdita di competenze professionali, che spesso costringe i pazienti a svolgere lavori meno qualificati.

Diagnosi errate nei pazienti con insulinoma

Diagnosi	%
Epilessia	34
Tumore al cervello	15
Disturbo circolatorio cerebrale	15
Distonia vegetativa-vascolare	11
Sindrome diencefalica	9
Psicosi	5
Effetti residui della neuroinfezione	3
Nevrastenia	3
Intossicazione	2
Avvelenamento e altri	3

Il periodo di ipoglicemia acuta è il risultato del fallimento dei fattori controinsulari e delle proprietà adattative del sistema nervoso centrale. Il più delle volte, l'attacco si sviluppa nelle prime ore del mattino, ed è associato a una lunga pausa (notturna) nell'assunzione di cibo. Di solito, i pazienti non riescono a "svegliarsi". Non si tratta più di sonno, ma di un disturbo della coscienza di varia intensità che lo sostituisce. Per lungo tempo, rimangono disorientati, compiono movimenti ripetitivi inutili e rispondono a monosillabi a domande semplici. Le crisi epilettiformi osservate in questi pazienti differiscono da quelle vere per la maggiore durata, le contrazioni convulsive coreoformi, l'ipercinesia e l'abbondante sintomatologia neurovegetativa. Nonostante il lungo decorso della malattia, i pazienti non manifestano i cambiamenti caratteriali della personalità descritti negli epilettici.

Le condizioni ipoglicemiche nei pazienti con insulinoma si manifestano spesso con attacchi di agitazione psicomotoria: alcuni si agitano, gridano qualcosa, minacciano qualcuno; altri cantano, ballano, rispondono a domande senza motivo, danno l'impressione di essere ubriachi. Talvolta l'ipoglicemia nell'insulinoma può manifestarsi in uno stato onirico: i pazienti si allontanano o vanno in una direzione non specificata e poi non riescono a spiegare come ci siano finiti. Alcuni commettono atti antisociali: si liberano al primo bisogno, entrano in vari conflitti immotivati, possono pagare con qualsiasi oggetto invece che con denaro. La progressione dell'attacco termina spesso con un profondo disturbo della coscienza, da cui i pazienti vengono risvegliati mediante infusione endovenosa di soluzione di glucosio. Se non viene fornita assistenza, l'attacco ipoglicemico può durare da diverse ore a diversi giorni. I pazienti non possono descrivere la natura dell'attacco, poiché non ricordano cosa è successo: amnesia retrograda.

L'ipoglicemia dovuta all'insulinoma si verifica a stomaco vuoto. I sintomi sono insidiosi e possono assomigliare a vari disturbi psichiatrici e neurologici. I disturbi del sistema nervoso centrale includono cefalea, confusione, allucinazioni, debolezza muscolare, paralisi, atassia, cambiamenti di personalità e, con la progressione, perdita di coscienza, convulsioni e coma. I sintomi autonomici ( vertigini, debolezza, tremori, palpitazioni, sudorazione, fame, aumento dell'appetito, nervosismo) sono spesso assenti.

Per maggiori dettagli, leggi l'articolo: Sintomi dell'insulinoma

Diagnostica insulinomi

I test funzionali vengono utilizzati nella diagnosi dell'insulinoma. Un test ampiamente utilizzato è il test del digiuno di 24 ore con una dieta ipocalorica (con un apporto limitato di carboidrati e grassi) per 72 ore. I pazienti con insulinoma sviluppano sintomi di ipoglicemia, ma anche in assenza di questi, la concentrazione di glucosio nel sangue si attesta al di sotto di 2,77 mmol/l durante il giorno. Le cellule dell'insulinoma producono autonomamente insulina indipendentemente dal livello di glucosio nel sangue e il rapporto insulina/glucosio è elevato (a causa di una diminuzione del glucosio e di un aumento dei livelli di insulina), il che è patognomonico. L'accuratezza diagnostica del test del digiuno è quasi del 100%.

Viene utilizzato anche un test insulino-soppressivo. L'introduzione di insulina esogena induce uno stato ipoglicemico. Normalmente, una diminuzione della glicemia causata dall'insulina esogena porta alla soppressione del rilascio di insulina endogena e di peptide C. Le cellule dell'insulinoma continuano a produrre l'ormone. Livelli elevati di peptide C, sproporzionati rispetto alla bassa concentrazione di glucosio, indicano la presenza di insulinoma. Il valore diagnostico del test è elevato quanto quello dei test a digiuno. Lo svantaggio di questi test è che nei pazienti con insulinoma è impossibile evitare lo sviluppo di ipoglicemia e neuroglucopenia, che richiedono condizioni di ricovero per la loro esecuzione.

Il test di stimolazione insulinica è finalizzato al rilascio di insulina endogena mediante somministrazione endovenosa di glucosio (0,5 g/kg) o glucagone (1 mg) o derivati ipoglicemizzanti della sulfonilurea (ad esempio, tolbutamide alla dose di 1 g). Tuttavia, l'aumento dell'insulina sierica nei pazienti con insulinoma è significativamente superiore rispetto ai soggetti sani solo nel 60-80% dei casi. La frequenza di un test di stimolazione del rilascio di insulina positivo aumenta significativamente con la somministrazione simultanea di glucosio e calcio (5 mg/kg). Le cellule di insulinoma sono più sensibili alla stimolazione del calcio rispetto alle cellule B normali. Inoltre, questo test compensa lo sviluppo di ipoglicemia con l'infusione di glucosio.

Oltre alla determinazione della glicemia a digiuno, dell'insulina e del peptide C, il test radioimmunoproinsulina può aiutare a diagnosticare l'insulinoma. Tuttavia, l'iperproinsulinemia è possibile non solo nei pazienti con iperinsulinismo organico, ma anche in quelli con uremia, cirrosi epatica, tireotossicosi e in individui che hanno assunto insulina o farmaci ipoglicemizzanti, ad esempio, per scopi suicidari.

Per maggiori dettagli, leggi l'articolo: Diagnosi dell'insulinoma

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Diagnosi differenziale

Distinguere l'ipoglicemia spontanea dalle patologie extrapancreatiche senza iperinsulinismo: da insufficienza ipofisaria e/o surrenalica, grave danno epatico (insufficiente produzione di glucosio), tumori maligni extrapancreatici, come il fibrosarcoma di grandi dimensioni (aumentato consumo di glucosio), la galattosemia e le malattie da accumulo di glicogeno (deficit enzimatico), da patologie del SNC (insufficiente consumo di carboidrati). La diagnosi è supportata da dati clinici e di laboratorio specifici per ciascuno dei gruppi di patologie sopra menzionati. Per differenziarle dall'insulinoma, vengono misurati i livelli di insulina immunoreattiva a digiuno e di peptide C insieme ai livelli di glucosio e a un test di provocazione con glucosio ecalcio. L'iperinsulinemia e un test di provocazione insulinica positivo indicheranno l'insulinoma. I test a digiuno e diete ipocaloriche sono controindicati in alcuni casi (ad esempio, nell'ipocorticismo primario o secondario).

È necessario effettuare una diagnosi differenziale tra ipoglicemia organica e tossica (alcolica, farmacologica, causata dall'introduzione di insulina o di derivati ipoglicemizzanti del sulfoniluree). L'ipoglicemia alcolica si verifica in assenza di iperinsulinemia. L'introduzione di insulina esogena o di farmaci ipoglicemizzanti porta a un aumento del contenuto di insulina immunoreattiva nel sangue con livelli normali o ridotti di peptide C, poiché entrambi i peptidi si formano in quantità equimolari dalla proinsulina ed entrano nel flusso sanguigno.

Nelle forme reattive (postprandiali) di iperinsulinismo (aumento del tono del nervo vago, prediabete mellito, sindrome da dumping tardivo) il livello di glicemia a digiuno è normale.

Nei neonati e nei bambini piccoli, si riscontra occasionalmente un'iperplasia delle cellule insulari, la nesidioblastosi, che può essere causa di ipoglicemia organica (i nesidioblasti sono cellule epiteliali dei piccoli dotti pancreatici che si differenziano in cellule insulino-competenti). Nei bambini piccoli, la nesidioblastosi è indistinguibile dall'insulinoma sulla base dei dati clinici e di laboratorio.

Trattamento insulinomi

In generale, l'efficacia del trattamento chirurgico dell'insulinoma raggiunge il 90%. Il tasso di mortalità operatoria è del 5-10%. I piccoli insulinomi superficiali solitari del pancreas vengono solitamente enucleati chirurgicamente. Se l'adenoma è solitario ma di grandi dimensioni e localizzato in profondità nel tessuto del corpo o della coda della ghiandola, se vengono rilevate formazioni multiple del corpo o della coda (o di entrambi), se l'insulinoma non viene rilevato (circostanza atipica), viene eseguita una pancreatectomia distale subtotale. In meno dell'1% dei casi si osserva una localizzazione ectopica dell'insulinoma, localizzata nella zona peripancreatica della parete duodenale o nella regione periduodenale; in questo caso, l'individuazione del tumore è possibile solo con una ricerca approfondita durante l'intervento chirurgico. In caso di localizzazione prossimale di insulinomi maligni operabili, è indicata la pancreaticoduodenectomia (intervento di Whipple). La pancreatectomia totale viene eseguita quando la pancreatectomia subtotale è inefficace.

Se l'ipoglicemia persiste, si può utilizzare il diazossido, iniziando con una dose iniziale di 1,5 mg/kg per via orale due volte al giorno, in associazione a un natriuretico. La dose può essere aumentata a 4 mg/kg. L'analogo della somatostatina, l'octreotide (100-500 mcg per via sottocutanea 2-3 volte al giorno), non è sempre efficace e deve essere preso in considerazione nei pazienti con ipoglicemia in corso refrattaria al diazossido. Ai pazienti che rispondono all'octreotide è possibile somministrare il farmaco per via intramuscolare alla dose di 20-30 mg una volta al giorno. Ai pazienti in trattamento con octreotide devono essere somministrati anche enzimi pancreatici, poiché l'octreotide inibisce la secrezione degli enzimi pancreatici. Altri farmaci che hanno un effetto limitato e variabile sulla secrezione di insulina includono verapamil, diltiazem e fenitoina.

Se i sintomi dell'insulinoma persistono, si può ricorrere alla chemioterapia, ma la sua efficacia è limitata. La streptozotocina è efficace nel 30% dei casi e, in combinazione con 5-fluorouracile, l'efficacia raggiunge il 60%, con una durata fino a 2 anni. Altri farmaci includono doxorubicina, clorozotocina e interferone.

Per maggiori dettagli, leggi l'articolo: Trattamento dell'insulinoma